Pillen op naam

28 januari 2010

Medicijnen werken nooit bij iedereen en soms veroorzaken ze ernstige bijwerkingen. Voor een deel heeft dat met iemands erfelijke eigenschappen te maken. Hier rekening mee houden bij het kiezen van een medicijn en de dosis ervan is het idee achter farmacogenetica. Lang was het vooral een belofte voor de toekomst, maar dat begint langzaam te veranderen.

Verschillen in werking
Gevaarlijk
Concreet advies
In de toekomst
Gebruik bij aids, depressies en kanker

Verschillen in werking

Een malariamug. Foto: Hugh Sturrock, Wellcome Images

Het is de oudste vraag van de farmacologie: waarom werkt een medicijn bij de een wel en bij de ander niet”, aldus prof. dr. Henk-Jan Guchelaar (afdelingshoofd Klinische Farmacie en Toxicologie). Hij vertelt over Amerikaanse soldaten die het middel primaquine tegen malaria kregen. “Bij een aantal, voornamelijk Amerikanen van Afrikaanse afkomst, zorgde het medicijn voor bloedafbraak. Deze ernstige bijwerking bleek terug te voeren op een klein genetisch verschil dat leidt tot een tekort van een enzym in de rode bloedcel.”

Dit soort min of meer toevallige ontdekkingen hebben aan de wieg gestaan van de farmacogenetica – ook wel farmacogenomics genoemd, het vakgebied dat de rol van de genen bij de werking van medicijnen onderzoekt.

terug naar boven

Gevaarlijk

Foto: Wellcome Library, London

Artsen zijn zich er inmiddels terdege van bewust dat de individuele genen van een patiënt grote invloed kunnen hebben op de werking van medicijnen. Om te werken moet een medicijn als een sleutel in een slot passen op eiwitten die allerlei functies in het lichaam vervullen. Wanneer er door een genetische verandering een alternatief eiwit worden gemaakt, werkt het medicijn soms niet, of heeft het een andere uitwerking dan de bedoeling was.

Dit soort genetische verschillen tussen mensen onderkennen is één ding. De volgende stap is daadwerkelijk rekening houden met het genetisch profiel van een patiënt. “Dat zijn we nu stap voor stap in het LUMC aan het doen”, vertelt ziekenhuisapotheker dr. Judith Wessels (Klinische Farmacie en Toxicologie).

Acht genen testen
“We hebben nu acht genen geselecteerd waarbij we in bepaalde gevallen op genetische variaties testen. Bijvoorbeeld bij niertransplantatie-patiënten en bij patiënten met de auto-immuunziekte systemische lupus erythematodes (SLE).” Deze patiënten krijgen vaak het middel azathioprine voorgeschreven om de afweer te onderdrukken.

Een bepaald enzym – TPMT – is betrokken bij de afbraak van dit medicijn. Bij respectievelijk 10 en 0,3 procent van de westerse mensen is dit enzym verminderd of helemaal niet aanwezig, waardoor gevaarlijk hoge concentraties van het geneesmiddel in het bloed kunnen ontstaan.

Stapel proefschriften

Foto: Wellcome Library, London

“Er wordt veel onderzoek gedaan op het gebied van farmacogenetica”, zegt Guchelaar, wijzend op een grote stapel proefschriften. Het LUMC is bovendien initiatiefnemer van CuraRata, dat zorg en onderzoek wil integreren en de zorg meer wil afstemmen op de individuele patiënt. Het is duidelijk dat dit vakgebied nu echt in de lift zit.

Niet alleen genetisch bepaald
Naast de genen zijn er natuurlijk nog meer factoren die bepalen of een geneesmiddel aanslaat of niet. Zoals iemands leeftijd, geslacht, en bij kanker bijvoorbeeld het aantal lymfeklieren dat is aangedaan, somt Guchelaar op.

“Het is te simpel om te zeggen dat het alleen aan de genen ligt. Bij een ouder iemand werken de nieren bijvoorbeeld minder goed. We proberen nu in kaart te brengen welke factoren bepalen of een middel werkt en hoe groot het aandeel van iedere factor is. Gekoppeld aan het genetisch profiel van de patiënt, proberen we een model op te stellen dat het effect van een medicijn voorspelt.”

terug naar boven

Concreet advies
Intussen sijpelt de farmacogenetische kennis door naar de bijsluiters van medicijnen. “Er zijn nu ongeveer dertig medicijnen waarvan de bijsluiter meldt dat een genetische variatie van invloed kan zijn op de werking of op het optreden van bijwerkingen”, vertelt Guchelaar. “Het is nog niet verplicht, maar de Food and Drug Administration is nu wel aan het bekijken voor welke medicijnen dit eventueel wel verplicht zou moeten worden.”

Lukraak op variaties in genen testen heeft geen zin, meent Wessels. “De uitslag moet wel tot een concreet advies leiden. Er moet een alternatief medicijn beschikbaar zijn, of je moet ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen door bijvoorbeeld de dosis te verlagen.”

Leverenzymen

De structuur van het enzym CYP2D6

Interessante kandidaten om te testen zijn een handjevol leverenzymen die betrokken zijn bij de afbraak van het gros van de medicijnen. Zo komt een op de vijf medicijnen in de lever in aanraking met CYP2D6. “De kans dat je ooit in je leven een medicijn krijgt dat gemetaboliseerd wordt door dit enzym is praktisch 100 procent”, weet Guchelaar.

Zelf heeft hij zijn CYP2D6 in kaart laten brengen. In het elektronisch voorschrijfsysteem van huisarts en apotheek kun je deze informatie al laten registreren. “Als dit enzym bij jou niet of weinig actief is en je krijgt een geneesmiddel voorgeschreven dat erdoor wordt gemetaboliseerd, gaat de computer piepen.”

terug naar boven

In de toekomst
In de praktijk zijn nog maar heel weinig mensen op de hoogte van hun genetische variaties. Guchelaar kan zich voorstellen dat dat in de nabije toekomst gaat veranderen. Zoals de meeste mensen nu hun bloedgroep kennen, zou dat in de toekomst ook kunnen gelden voor een aantal belangrijke genetische variaties.

Belangrijk is dat een test kosteneffectief is, zegt Tahar van der Straaten, hoofd van het klinisch en experimenteel farmacogeneticalab. “Er zijn een heleboel dingen die je nooit zult genotyperen (bekijken welke genetische variatie iemand heeft – red.) of pas zult gaan genotyperen als een patiënt een bepaalde diagnose heeft gekregen of een bepaald middel krijgt voorgeschreven. Verder is het belangrijk om artsen te overtuigen van het nut van genetische tests. Daar is nog een slag te winnen.”

terug naar boven

Gebruik bij aids, depressies en kanker
De farmaceutische industrie stond in het begin ook niet te trappelen, huiverig als ze was om door farmacogenetica haar afzetmarkt te zullen zien krimpen. Maar inmiddels zijn de bedrijven er achter dat ze er zelf ook baat bij kunnen hebben.

Middel tegen aids

Twee tabletten abacavir Foto: Bastique, Wikimedia Commons

Het middel abacavir tegen aids geeft bij ongeveer 7 procent van de mensen een ernstige overgevoeligheidsreactie, geeft Wessels als voorbeeld. “Daardoor was het bijna niet op de markt toegelaten. Maar met een genetische test kan nu eenvoudig worden vastgesteld of iemand deze bijwerking zal krijgen. Om die reden is het middel nu wel toegelaten en kunnen hiv-geïnfecteerden van dit medicijn gebruik maken.”

Depressief
Depressieve patiënten die nog op geen enkele behandeling gereageerd hebben, kunnen op dit moment ook al profiteren van farmacogenetische kennis. Deze zogenaamde therapieresistente patiënten kunnen in het LUMC terecht voor een behandeling met elektroshocks.

Wessels: “We doen nu samen met de afdeling Psychiatrie onderzoek waarbij we deze patiënten genotyperen op twee leverenzymen.” Deze twee enzymen, CYP2D6 en CYP2C19, zijn betrokken bij de afbraak van veel geneesmiddelen die in de psychiatrie worden gebruikt.

“Het onderzoek loopt nog, maar wat ik tot nu toe heb gezien is dat deze patiënten vaak stoppen met hun medicijnen en overstappen naar een ander middel, vanwege de bijwerkingen. Als blijkt dat dat komt doordat zij een bepaald genotype hebben, hopen we ze gerichter op medicijnen te kunnen instellen. Bijvoorbeeld op een lagere dosis, waardoor er minder bijwerkingen optreden.”

Chemotherapie
Guchelaar: “We doen ook onderzoek bij patiënten met dikkedarm- of met borstkanker. Slechts één op de vier mensen reageert gunstig op een bepaald type chemotherapie. Maar bij zulke ernstige ziektes is er maar weinig tijd om door trial and error uit te vinden welk middel bij een bepaalde patiënt werkt. Daarom onderzoeken we nu welke genen een rol spelen bij het succes van chemotherapie. Hier komen mooie dingen uit die we hopelijk in de patiëntenzorg kunnen gaan toepassen.”

terug naar boven

Naar overig nieuws

Auteur: Raymon Heemskerk
Het originele artikel verscheen eerder in Cicero, het magazine van het LUMC te Leiden.

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl