HIV remmen met RNA-haarspelden

4 januari 2010

Het humaan immuun deficiëntie virus (HIV) is een van de bekendste virussen op deze planeet. Veel wetenschappers hebben geprobeerd een behandeling tegen HIV te ontwikkelen, maar een ideale therapie is nog niet gevonden. Dr. Karin von Eije en collega's onderzochten een nieuwe methode om HIV te bestrijden. Von Eije promoveerde daarmee op 17 november aan de Universiteit van Amsterdam.

Hoe werkt HIV?
Wat is RNAi?
HIV: een flexibel virus
Toekomst

Een HIV-deeltje. Het erfelijke materiaal is rood en de beschermlaag is blauw. Met dank aan Stephen Fuller, Wellcome Images

HIV veroorzaakt AIDS, het “acquired immune deficiency syndrome”. Het lukte von Eije om HIV in losse lichaamscellen in het laboratorium meer dan 100 dagen lang te remmen met de nieuwe behandeling. Daarnaast testte ze haar behandeling in muizen. De met de therapie behandelde cellen ontwikkelden in de muizen een bescherming tegen HIV.

Het is nog te vroeg om te juichen, maar in de toekomst kan deze methode de mens misschien beschermen tegen HIV en daarmee voorkomen dat mensen AIDS krijgen. De methode die von Eije ontwikkelde is gebaseerd op het zogenaamde RNA interferentie (RNAi).

terug naar boven

Hoe werkt HIV?
HIV is een virus. Virussen zijn een soort ziekteverwekkers. Ze bestaan uit erfelijk materiaal met daar omheen een beschermlaag. Als een virus het lichaam binnenkomt, gaat het op zoek naar een lichaamscel en dringt zichzelf naar binnen. (zie stap 1 in het plaatje) In de cel laat het virus zijn erfelijk materiaal los en bouwt het bij het DNA in. Het DNA bevat de code voor alle erfelijke eigenschappen van het lichaam. Het DNA bevat als het ware de bouwtekeningen van ons lichaam.

HIV als opdrachtgever
Het genetisch materiaal van HIV wordt ingebouwd in het menselijke DNA. Daarna kopieert de kern, het zogenaamde ‘regelcentrum’ van de cel, de bouwtekeningen. Deze kopieën heten het RNA. De RNA-kopietjes gaan de kern uit, terwijl de echte bouwtekening in de kern achterblijft.

Het HIV doet een aantal dingen in het lichaam achter elkaar en begint dan opnieuw. Zo ontstaat een cyclus. Met dank aan Doenster, Wikimedia Commons

Op de RNA-kopietjes staan opdrachten die de lichaamscel moet gaan uitvoeren. Maar het HIV heeft ervoor gezorgd dat zijn opdrachten er óók op staan. De cel gaat dus ook opdrachten van het HIV uitvoeren, namelijk om heel veel nieuwe virusdeeltjes te maken (zie stap 2 in het plaatje). Na een tijdje zit de lichaamscel vol met HIV-deeltjes (stap 3). De HIV-deeltjes komen dan uit de cel en vormen nieuwe virus deeltjes en gaan daarna op zoek naar nieuwe cellen om binnen te dringen (stap 4).

AIDS
HIV is een virus dat alleen binnendringt in bepaalde cellen van het afweersysteem. Hierdoor ontstaan problemen met de afweer en wordt iemand vatbaar voor andere ziekteverwekkers. Dit noemen we AIDS.

Behandeling
Von Eije vertelt: “HIV kan met de huidige middelen goed onder controle worden gehouden.” Maar iemand met HIV slikt het hele leven medicijnen. Daarbij ontstaan vaak bijwerkingen, zoals huiduitslag, diarree en misselijkheid. Ook werken de medicijnen soms na een tijd minder goed. Daarom worden andere behandelingen tegen HIV onderzocht. Eén van deze behandelingen is het gebruik van RNAi en daar heeft Karin von Eije dan ook onderzoek naar gedaan.

terug naar boven

Wat is RNAi?
RNAi is een therapie waarbij de RNA-kopietjes die HIV maakt kapot worden geknipt. Het virus kan dan bijvoorbeeld niet meer vertellen dat de cel nieuwe HIV-deeltjes moet maken.

RNA-haarspelden

Voor de behandeling werd een speciaal soort 'haarspeld' gebruikt.

Von Eije gebruikte voor haar RNAi-strategie een speciale soort RNA. Deze soort heet shRNA (short hairpin RNA) of simpeler gezegd RNA-haarspelden. Dit RNA kreeg zijn naam, doordat het de vorm heeft van haarspelden.

De RNA-haarspelden sporen de RNA-kopietjes van het HIV op en gaan er aan vast zitten. Hierdoor gaat er een soort alarm af in de cel. De cel herkent hierdoor de RNA-kopieën en knipt ze kapot.

RNAi bij HIV
Von Eije paste haar kennis over RNA-haarspelden toe om de behandeling te ontwikkelen. De RNA-haarspelden die HIV remmen, zitten normaal gesproken niet in lichaamscellen. Maar cellen kunnen zulke RNA-haarspelden wel maken als speciale DNA-bouwtekeningen voor de RNA-haarspelden worden ingebouwd. “Wij zijn op zoek gegaan naar de best werkende RNA-haarspelden die langdurige virus remming kunnen geven”, zegt ze zelf.

Haarspelden in stamcellen van de afweer
Von Eije bouwde de RNA-haarspelden niet in alle lichaamscellen in. HIV valt alleen bepaalde cellen van het afweersysteem aan. Met gentherapie (link) krijg je de bouwtekeningen in die afweercellen. De afweer bestaat uit verschillende soorten cellen, die allemaal ontstaan uit één soort stamcel (link). Door de bouwtekening voor RNA-haarspelden in deze stamcel in te bouwen, komt het vanzelf in de goede cellen terecht.

terug naar boven

HIV: een flexibel virus

HIV-deeltje Met dank aan AJC1, Flickr

Het idee klinkt eenvoudig, maar één eigenschap van HIV levert problemen op. HIV is een virus dat vaak verandert, en als dat gebeurt zien de RNA-kopietjes er ook anders uit. Hierdoor herkennen de RNA-haarspelden ze niet meer en het HIV wordt niet meer geremd.

Daarom probeerden von Eije en collega’s een RNA-haarspeld in te bouwen die tegen HIV blijft werken, ook als het virus verandert.

In sommige stukken van het virus treden niet zo vaak veranderingen op, omdat die essentieel zijn voor de werking van HIV. RNA-haarspelden kunnen deze stukken van de RNA-kopietjes dan blijven herkennen. Von Eije vertelt: “We hebben RNA-haarspelden getest die zich op delen van het virus richten die onmisbaar zijn voor het virus. Dit verlaagt de kans dat het virus kan ontsnappen aan onze RNA-haarspeld therapie.”

Verschillende soorten haarspelden
“Toch bleek dat één RNA-haarspeld tegen een zeer belangrijke HIV regio niet voldoende was om het virus blijvend te remmen”, aldus von Eije. Het HIV vond toch een manier om onder de druk van de RNA-haarspelden uit te komen.

Daarom bouwden de onderzoekers meerdere verschillende RNA-haarspelden in lichaamscellen in. Ze werkten tegen verschillende RNA-kopietjes van belangrijke stukken van het HIV. Dit leidde ertoe dat als het virus de ene haarspeld wist te ontwijken, het alsnog werd gepakt door het andere.

“Op deze manier wordt de kans dat het virus kan ontsnappen zeer klein”, zegt von Eije. Het lukte zo om het HIV met deze methode meer dan 100 dagen te remmen in het laboratorium in lichaamscellen.

terug naar boven

Toekomst

Karin von Eije tijdens haar promotie.

Von Eije en de rest van het onderzoeksteam hebben de gentherapie uitgeprobeerd in muizen. Ze plaatsten de bouwtekeningen van een RNA-haarspeld in menselijke stamcellen die in de muis tot ontwikkeling konden komen. Deze stamcellen ontwikkelden zich uiteindelijk tot werkende afweercellen met daarin de bouwtekeningen voor de RNA-haarspelden.

Het bleek dat sommige afweercellen zich een beetje langzamer ontwikkelden. Waarom dit precies gebeurt, is nog onduidelijk. Daarvoor is meer onderzoek nodig. Zo kan de gentherapie verbeterd worden. Als de therapie veilig en werkzaam blijkt in het muizen model, hoopt von Eije dat de therapie ook bij mensen getest kan worden: “Als de behandeling effectief en veilig is, kunnen we de stap naar de mens maken”.

terug naar boven

Meer over RNAi

Lees het persbericht van de Universiteit van Amsterdam

Naar overig nieuws

Auteur: Rick Kwekkeboom, BSc
Redactie: Ragna Senf, MSc
Met dank aan dr. Karin von Eije

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl