RNA interferentie: De grote Ebola truc

Planten en insekten bestrijden virussen door hun genetisch RNA-materiaal aan te vallen. Dat doen ze door middel van RNA-interferentie. AMC-virologen komen met nieuwe aanwijzingen dat dit mechanisme ook bij de mens een belangrijke rol speelt in de afweer, en laten zien dat bepaalde humane virussen daar een antwoord op hebben. Zij gebruikten een stukje van het ebolavirus om hun punt te maken.

Jong en populair
Trucs
Hiv

Jong en populair
RNA-interferentie (RNAi) is een vrij recent ontdekt, populair mechanisme waarmee onderzoekers allerlei genen kunnen uitschakelen. Ze zorgen ervoor dat een cel dubbelstrengs RNA maakt dat gericht is tegen het gen dat tijdelijk moet worden stilgelegd. Het gen kan dan geen RNA en eiwitten meer produceren en verliest daardoor zijn werking.

De ontdekkers van dit cellulaire mechanisme, Andrew Fire en Craig Mello, kregen er vorig jaar de Nobelprijs in de geneeskunde voor.

Genen het zwijgen opleggen
Van nature passen lichaamscellen wat in het Engels zo mooi gene silencing heet toe om allerlei processen te reguleren. Maar ook het afweersysteem maakt er dankbaar gebruik van. Tenminste, dat is in de planten- en dierenwereld zo.

‘Bij de mens is nog niet overtuigend bewezen dat RNAi belangrijk is in de strijd tegen virussen’, vertelt Ben Berkhout, hoogleraar Humane Retrovirologie.

Indirect bewijs
Wel werd onlangs aangetoond dat er menselijke virussen zijn die RNA Silencing Suppressors (RSSs) produceren, zeg maar eiwitten die RNAi tegengaan, zodat de ziekteverwekkers zich kunnen blijven delen. Dat is een indirecte aanwijzing dat RNA-interferentie ook deel uitmaakt van de menselijke afweer.

Ebola
Berkhout, postdoc Joost Haasnoot en aio Walter de Vries vonden nog meer bewijs, dat in juni gepubliceerd werd in PloS Pathogens. Daarvoor bedienden zij zich van het ebolavirus, of althans, één eiwit daarvan. ‘Met het ebolavirus zelf mogen we geen onderzoek doen in het AMC’, zegt Berkhout. ‘We hebben de faciliteiten niet om met zo’n gevaarlijke ziekteverwekker om te gaan.’

terug naar boven

Trucs
Het gevreesde, via lichaamssappen overdraagbare ebolavirus steekt af en toe in Afrika de kop op, en maakt in korte tijd veel slachtoffers. Afgelopen zomer nog stierven er 167 mensen in Congo-Kinshasa tijdens een uitbraak. Tussen de vijftig en negentig procent van de geïnfecteerden overlijdt aan de besmetting, waartegen geen medicijn is opgewassen.

Dat gaat vrij snel: nadat de eerste symptomen (koorts, zeer zware hoofdpijn en sterke pijnscheuten) zich voordoen, duurt het twee à drie dagen voordat de patiënt het leven laat, bloedend uit iedere lichaamsopening omdat alle organen aangetast raken.

Cruciaal eiwit
‘We denken dat het ebolavirus zo pathogeen is omdat het een eiwit produceert dat de aangeboren afweer - zeg maar de afweer van de cellen die op binnendringende virussen liggen te wachten - erg goed kan onderdrukken’, legt Haasnoot de keuze voor het ebola-eiwit uit.

Berkhout: ‘Virussen hebben al miljoenen jaren last van dat aangeboren immuunsysteem en vonden er allerlei trucs op om door die verdediging heen te breken. Sommige soorten, zoals ebola, zijn heel goed in het onderdrukken van de RNA-interferentie, een mechanisme dat, menen wij, een belangrijke troef is van het afweersysteem. Volgens ons bepaalt de aanwezigheid van een RSS-eigenschap mede hoe gevaarlijk een virus is.’

terug naar boven

Hiv
Om aan te tonen dat er viruseiwitten bestaan die de RNAi-machinerie kunnen saboteren, werd ook gebruik gemaakt van een oude bekende van het Laboratorium voor Experimentele Virologie: HIV-1. De onderzoekers verwijderden het HIV-eiwit dat het proces van ‘gene silencing’ verstoort, en voegden vervolgens beurtelings een eiwit toe van het ebolavirus, het influenza A virus of het vaccinia virus.

Universeel mechanisme
Het HIV bleek deze eiwitten te kunnen gebruiken om de RNA-interferentie te onderdrukken, waarna het zich naar hartelust verder kon vermenigvuldigen. Zelfs een eiwit van een plantenvirus werd door de menselijke ziekteverwekker ‘geadopteerd’. ‘Toch wel een aanwijzing dat het om een universeel mechanisme gaat’, zegt Berkhout, ‘al is het bewijs nog steeds indirect.’

Op zoek naar direct bewijs
‘We gaan nu zoeken naar de stukjes RNA die gebruikt worden om virussen lam te leggen’, vult Haasnoot aan. ‘Dan hebben we direct bewijs.’ En dan? Kunnen wetenschappers vervolgens op zoek naar nieuwe therapieën tegen virusziekten?

Toekomst: nieuwe vaccins?
Berkhout denkt meer aan het maken van een vaccin op basis van een verzwakt virus. Bij zo’n virus ontbreekt dan het eiwit dat de RNA-interferentie lamlegt. Maar dat is verre toekomst, en momenteel niet de hoofdactiviteit van de groep van Berkhout.

Voorlopig houdt deze zich bezig met de nieuwe mogelijkheden van RNA-interferentie, een gebied waarop pas sinds een jaar of vijf onderzoek wordt gedaan en waar dus nog veel in kaart te brengen valt. Zo houden Berkhout en zijn collega’s zich bezig met RNAi als manier om het aidsvirus de das om te doen.

‘Je zou je kunnen afvragen of het hout snijdt om een virus met RNA-interferentie te bestrijden, terwijl je weet dat bepaalde virussoorten dat mechanisme kunnen onderdrukken’, stelt de hoogleraar. ‘Toch blijkt de aanpak te werken, dat is inmiddels aangetoond.

Waarschijnlijk is het een kwestie van timing. We prepareren T-cellen zodanig dat de RNAi-machinerie tegen HIV al is geactiveerd, en laten er vervolgens het aidsvirus op los. HIV kan dan niet snel genoeg reageren.’

terug naar boven

Het originele artikel verscheen eerder in AMC magazine, het magazine van het AMC Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op 28 november 2007

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl