Malaria-eiwit binnensmokkelen

Door de vele gedaantewisselingen is de malariaparasiet een lastig doel voor vaccinmakers. Tot op heden zijn er dan ook nog geen effectieve stoffen waarmee je mensen zou kunnen inenten ter bescherming tegen malaria. AMC-promovenda Olga Ophorst zette bij het Leidse biotechbedrijf Crucell enkele stappen in de goede richting met een omgebouwd virus als potentieel vaccin.

Andere tactiek
Stap naar de mens
Vaccinatieprogramma's

Voor de gemiddelde tropentoerist is het doorgaans niet meer dan een ongemak: de pillen die je moet slikken vóór, tijdens en na een verblijf in malariagebied. Een heel kleine minderheid heeft echter pech. Bij hen kunnen de middelen bijwerkingen veroorzaken, tot in het ergste geval psychoses aan toe.

Maar dat is nog steeds niets vergeleken bij het leed dat de Plasmodium parasiet veroorzaakt bij de vaste bewoners van malariagebieden. Jaarlijks sterven er één tot twee miljoen mensen - voornamelijk kinderen onder de vijf jaar - aan malaria. Als zij al prijzige medicijnen ter beschikking hebben, dan zijn die op de langere termijn niet afdoende. Al was het maar omdat de parasiet steeds weer ongevoelig lijkt te worden voor de werkzame stoffen. Een vaccin zou écht helpen. Maar dat blijkt nog een lastig verhaal.

Meer over preventieve vaccinatie

Veelzijdige parasiet
‘Het grote probleem met malaria is de veelzijdigheid van de parasiet’, vertelt promovenda Olga Ophorst in het kantoor van haar werkgever, het Leidse biotechbedrijf Crucell. ‘Op het moment dat je geprikt wordt door een besmette mug, krijg je de parasieten die malaria veroorzaken in je lijf. Deze verhuizen binnen enkele minuten naar de lever.

Na een paar dagen hebben de parasieten zich sterk vermeerderd en komen er tienduizenden vrij uit de lever om vervolgens bloedcellen te infecteren. Dit is het stadium waarbij de patient pas echt zichtbaar ziek wordt. Hij krijgt koorts en in het geval van Plasmodium falciparum kan hij sterven als er geen medicijnen voorhanden zijn. Maar intussen is de ziekmaker al een paar keer van uiterlijk veranderd. De parasiet is dus niet in alle stadia door één en hetzelfde vaccin te bestrijden.’

Andere tactiek
De ontwikkeling van een ‘klassiek’ vaccin, met daarin verzwakte parasieten die alle ontwikkelingsstadia doorliepen, blijkt een lastige kwestie. De organismen moeten voldoende onschadelijk gemaakt zijn om niet alsnog malaria te veroorzaken, maar ook weer niet zó verzwakt worden dat ze niet meer naar de lever gaan, waar de belangrijkste afweerreactie op gang zou moeten komen. Ophorst zette dan ook in op een andere tactiek.

Trojaans paard
‘Ons bedrijf experimenteert al langer met adenovirussen als vector, zeg maar vervoersmiddel, voor DNA-vaccins. Het idee is dat deze op zichzelf onschuldige “verkoudheidsvirussen” een stukje vreemd DNA het lichaam binnensmokkelen. Dat DNA moet dan tot expressie worden gebracht, waarna het lichaam het bijbehorende eiwit als “vreemd” herkent en er een langdurige afweer tegen opbouwt.’

Maar ook aan het elegante idee van het virus als Trojaans paard dat een stukje vreemd eiwit naar binnen smokkelt, kleven nog de nodige praktische problemen. Problemen waar Ophorst haar tanden in heeft gezet. Allereerst is daar de natuurlijke afweer van mensen tegen het adenovirus. ‘Het betreft een onschuldige, algemeen voorkomende ziekteverwekker. Veel mensen zijn dan ook immuun voor één of meerdere stammen van het virus. Ze maken het dus al onschadelijk voordat het zijn malaria-DNA kan afleveren bij de lever waar de afweer op gang zou moeten komen’, aldus Ophorst.

terug naar boven

Stap naar de mens
Het virustype ‘Ad5’ is een soort die potentieel de beste afweer tegen het ingebouwde eiwit oproept, maar waartegen ook veel natuurlijke immuniteit blijkt te bestaan. Een poging van Ophorst om dat Ad5 zó te verbouwen dat het de afweer omzeilt en daardoor de lever veilig kan bereiken, slaagde echter niet.

Vandaar dat de onderzoekers hun toevlucht moesten nemen tot een ander virustype, ‘Ad35’, ‘weliswaar iets minder potent dan Ad5, maar nog steeds in staat om een reactie tegen het ingebouwde eiwit op te wekken. Alleen zonder dat de menselijke afweer dwarszit.’

Een volgend probleem is de juiste keuze van het malaria-eiwit. ‘Helaas komen er in verschillende ontwikkelingsstadia ook verschillende eiwitten tot expressie op de parasiet’, vertelt de promovenda. ‘We hebben gezocht naar een soort “grootste gemene deler”. Dat blijkt een eiwit te zijn dat op de zogenoemde sporozoïten voorkomt. Het eiwit is van de maag van de mug tot en met de lever van de geïnfecteerde mens zichtbaar. We hebben in ons virus dan ook het DNA voor een aangepaste versie van dit CS-eiwit ingebouwd.’

Hoopvolle experimenten
De eerste proeven met zo’n vaccin bij muizen, die Ophorst in een Amerikaans laboratorium uitvoerde, gaven hoop. ‘Ingeënte dieren die we vervolgens infecteerden met muizen-malaria bleken minder ziek te worden dan ongevaccineerde soortgenoten.’

Na de muis heeft Ophorst ook een eerste stap gezet naar de mens. ‘Maar nog niet in vivo’, moet ze erbij zeggen. ‘Met behulp van huidweefsel dat overbleef na operaties hebben we aangetoond dat ons Ad35-vaccin in staat is om ook in menselijk weefsel een afweerreactie tegen het ingebouwde eiwit op te roepen.

Maar de grote vraag moet nog worden beantwoord: beschermt het vaccin niet alleen muizen tegen muizen-malaria, maar ook mensen tegen de beruchte P. falciparum, de voor ons dodelijke variant van de malariaparasiet? Muizen zijn niet gevoelig voor falciparum dus die test zullen we uiteindelijk echt met mensen moeten doen.’

terug naar boven

Vaccinatieprogramma’s
Op dit moment worden in Amerika mensen geworven voor een Fase-I studie. Daarin zal moeten worden aangetoond dat het vaccin op zichzelf veilig is, nog helemaal los van de effectiviteit als malariabestrijder. ‘Maar uiteindelijk zul je dit middel naar het veld moeten brengen. Ik stel me voor dat het vaccin in bestaande vaccinatieprogramma’s voor kinderen wordt opgenomen in Afrika, Zuid-Amerika en Azië.’

Zelf hoopt Ophorst ook dat stadium van het onderzoek nog mee te maken. ‘Ik ben nu acht jaar bij dit bedrijf werkzaam, de laatste vier jaar als promovendus onder de hoede van AMC-hoogleraar en Crucell’s wetenschappelijk directeur Jaap Goudsmit. Ook voor bijvoorbeeld tuberculose wordt gewerkt aan een inentingsstrategie op basis van adenovirussen. Er is nog geen enkel commercieel vaccin te krijgen dat volgens dit principe werkt, en ik ga ook geen koffiedik kijken wanneer dat voor het eerst wel zo zal zijn. Maar ik hoop zeker dat ik zelf de lancering van een effectief vaccin mee zal maken. Het malariaprobleem is er meer dan groot genoeg voor!’

terug naar boven

Het originele artikel verscheen eerder in AMC magazine, februari 2008, het magazine van het AMC te Amsterdam

Laatst bijgewerkt op 25 februari 2008

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl