Diabetes: aanval op eilandjes

Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte. Dat betekent dat het afweersysteem een aanval doet op de eigen cellen, waardoor de eilandjes van Langerhans geen insuline meer produceren. Zoveel was al bekend. Maar nu is ontrafeld hoe die aanval precies verloopt. Er kwam een keten van onderzoekers aan te pas, die allemaal een stukje van het proces beschreven. Hun ontdekking kan grote gevolgen hebben voor de behandeling van diabetes.

Ontregeld regelsysteem
Frisse blik
Aan de snuffelpaal
Cirkel gesloten
Eilandjestransplantaties
Geen leuke boodschap

Te veel suiker in het bloed is ongezond: op de lange duur veroorzaakt dat schade aan onder andere ogen, voeten en hart- en bloedvaten. Gelukkig beschikt het lichaam over een subtiel regelsysteem. De zogenoemde eilandjes van Langerhans in de alvleesklier maken insuline aan, een stof die het bloedsuikergehalte verlaagt. Door de afgifte van insuline zorgt het lichaam ervoor dat het bloedsuikergehalte mooi constant en laag blijft.

terug naar boven

Ontregeld regelsysteem
Bij mensen met diabetes gaat er iets mis met dit regelsysteem. De eilandjes van Langerhans kunnen bijvoorbeeld geen insuline meer aanmaken: dat noemt men diabetes type 1. Dit type diabetes ontstaat meestal wanneer iemand nog jong is. Patiënten moeten de rest van hun leven insuline spuiten om hun bloedsuikergehalte laag te houden. Produceren de eilandjes wel gewoon insuline maar is het lichaam er ongevoelig voor geworden, dan lijdt iemand aan diabetes type 2: ‘ouderdomsdiabetes’. Deze vorm van diabetes komt vooral voor bij mensen die te zwaar zijn en ontstaat meestal pas op latere leeftijd.

Dr. Bart Roep van de afdeling Immunohematologie houdt zich bezig met diabetes type 1. Hij onderzoekt hoe het komt dat de eilandjes van Langerhans geen insuline neer maken. “Diabetes type 1 is, net als bijvoorbeeld reuma, een auto-immuunziekte”, legt Roep uit.

“Auto-immuunziekten ontstaan doordat het afweersysteem zich vergist: het ziet eigen lichaamscellen aan voor vreemde indringers en zet ten onrechte de aanval in. Bij diabetes type 1 vernietigt het afweersysteem de cellen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van insuline. Dat zijn de zogenoemde bètacellen in de eilandjes van Langerhans.”

Meer over suikerziekte op erfelijkheid.nl

terug naar boven

Frisse blik
Roep is geen nieuwkomer in het vakgebied. Al in 1990 publiceerde hij in Nature over de auto-immuunreactie die diabetes type 1 veroorzaakt. “Toen vonden we de t-helpercellen die de aanval op de bètacellen in gang zetten”, licht Roep toe.

“Die t-helpercellen zijn een soort dirigent voor de t-cellen die de aanval moeten uitvoeren. Maar de aanvallende ?t-cellen zelf: díe konden we nog niet aantonen.” Daar is nu verandering in gekomen - dankzij een frisse blik. “We hebben onze harde schijf gewist en zijn teruggegaan naar het allereerste begin van het ziekteproces: de aanval van de t-cel op de bètacellen.

Zo’n t-cel gaat niet zomaar willekeurig aanvallen: het richt zich op een specifiek stukje eiwit. Welk stukje eiwit, oftewel peptide, zou dat kunnen zijn? Het meest kenmerkende aan de bètacellen is dat ze het eiwit insuline produceren, dus besloten we eens te proberen of de t-cellen daar misschien een onderdeel van herkennen.”

terug naar boven

Aan de snuffelpaal
Nu wil het geval dat het afweersysteem iets pas leert herkennen als het gepresenteerd wordt aan zogenoemde HLA-moleculen. Die functioneren als een soort ‘snuffelpaal’, ze houden het afweersysteem het peptide voor waarop het zich moet richten. “Datgene waar het afweersysteem zich bij diabetes type 1 op richt, moet daarom passen in het hla-molecuul, zodat het eraan kan binden”, aldus Roep.

“Mensen hebben verschillende HLA-varianten. Wij hebben gekeken naar HLA-A2. Veertig procent van de mensen heeft die variant, bij diabetespatiënten zelfs tot 75 procent. We hebben Jan Wouter Drijfhout, onze ‘peptideman’, losgelaten op het eiwit insuline en het in alle mogelijke stukjes laten ontleden. Eén stukje insuline bleek precies te passen op het HLA-A2-molecuul en er zelfs ontzettend sterk aan te binden.”

Prachtig allemaal, maar wie zegt dat dit stukje insuline ook in de menselijke bètacellen ontstaat? “Daarvoor klopten we aan bij Kees Melief en Ferry Ossendorp. Zij kunnen de natuurlijke afbraakfabrieken voor eiwitten, de zogenoemde proteasomen, buiten het lichaam aan het werk zetten”, vertelt Roep.

“Proteasomen zijn onderdelen van de cel die eiwitten zoals insuline op heel bepaalde plaatsen in stukken knippen. Door insuline toe te dienen aan de proteasomen, ontstaan dezelfde stukjes insuline in het lab als normaal gesproken in de cel. Met behulp van massaspectrometrie kunnen we vervolgens bepalen welke peptiden het fabriekje verlaten.

Dat klinkt misschien simpel, maar in feite is het een heel tijdrovend karwei.” Het vele werk was echter niet voor niets: het gezochte stukje insuline bleek inderdaad uit de proteasomen te rollen.

terug naar boven

Cirkel gesloten
Het ontstaan van een peptide dat aan HLA hecht is echter nog niet voldoende om een afweerreactie in gang te zetten. Daarvoor moet het bewuste stukje insuline namelijk ook nog via zogenoemde TAP-kanaaltjes naar het endoplasmatisch reticulum worden gebracht, een onderdeel van de cel waar het peptide aan HLA kan binden.

“Dat dit inderdaad gebeurt is aangetoond door Jacques Neefjes van het Nederlands Kanker Instituut (en deeltijd-LUMC – red.)”, zegt Roep. “Ten slotte moeten de T-cellen de peptiden op het celoppervlak ook daadwerkelijk kunnen herkennen.

Gabriëlle Pinkse heeft dit getest door T-cellen van een donor te ‘trainen’ met dit peptide. Ze blijken de stukjes insuline inderdaad te herkennen.” En daarmee is de cirkel gesloten: er bestaan T-cellen met destructieve eigenschappen die een bepaald stukje insuline herkennen dat door bètacellen aan het afweersysteem wordt gepresenteerd. De onderzoekers hebben over hun ontdekking gepubliceerd in het decembernummer van Proceedings of the National Academy of Science.

terug naar boven

Eilandjestransplantaties
Wat hebben patiënten aan de ontdekking van de destructieve T-cellen? Er wordt de laatste tijd veel onderzoek gedaan naar transplantatie van de eilandjes van Langerhans. Patiënten met diabetes type 1 zouden daardoor zelf weer insuline kunnen maken en genezen zijn. “Het klinkt ideaal”, vindt ook Roep, “maar er zitten nogal wat haken en ogen aan.

In heel veel gevallen blijken patiënten na de transplantatie nog steeds insuline te moeten spuiten: de eilandjes werken niet of maar voor korte tijd. Dat komt voor een deel door afstotingsreacties zoals die bij allerlei transplantaties optreden. Maar er is ook een fundamenteler reden voor, zoals we hebben aangetoond, namelijk dat diabetes type 1 een auto-immuunziekte is.

Bij veel patiënten gaat het afweersysteem de nieuwe bètacellen na verloop van tijd nét zo fel te lijf als voorheen de oude. Een eilandjestransplantatie is dan dweilen met de kraan open: je vervangt de bètacellen zonder de oorzaak van de vernietiging te hebben weggenomen.”

Onderzoek naar eilandjestransplantatie

terug naar boven

Geen leuke boodschap
Nu bekend is welke T-cellen de bètacellen kapot maken, konden de onderzoekers ook in het bloed kijken of de auto-immuunreactie weer op gang kwam na een eilandjestransplantatie. De patiënten bij wie dat inderdaad het geval was, bleken na een tijdje allemaal weer insuline te moeten spuiten. Slecht nieuws voor de eilandjestransplanteerders dus.

“Het is geen leuke boodschap om te verkopen”, geeft Roep toe. “De mensen die ermee bezig zijn, willen er natuurlijk graag mee doorgaan. Maar dankzij onze nieuwe bevindingen gaan de transplantatieteams gelukkig weer luisteren naar de immunologen. De kraan moet eerst dicht voordat we gaan dweilen.”

terug naar boven

Het originele artikel verscheen eerder in Cicero, het magazine van het LUMC te Leiden.

Laatst bijgewerkt op 20 januari 2006

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl