Gentherapie
Met dank aan prof. dr. Hidde J. Haisma
Het idee achter gentherapie is dat mensen die ziek zijn doordat één van hun genen niet goed werkt een nieuw gen krijgen toegediend. Dit idee ontstond al in 1989, maar tot nu toe wordt gentherapie in de praktijk nog weinig toegepast. Hieronder lees je hoe dat precies komt en wat de toekomstperspectieven zijn.
Techniek - kreupele virussen
Om een nieuw gen aan het erfelijk materiaal van een cel toe te voegen is een vervoersmiddel
nodig: de vector. Een vector kan een heel klein gouddeeltje of een eiwit zijn. Maar meestal
wordt gebruikt gemaakt van virussen, omdat die van nature erfelijk materiaal in cellen
inbouwen. Deze virussen worden eerst onschadelijk gemaakt zodat ze zich niet kunnen
vermenigvuldigen en geen ziekte meer veroorzaken.
Het gebruik van virusvectoren brengt wel risico's met zich mee. Hoe risicovol een virusvector
precies is, hangt af van welk virus gebruikt wordt. Hierover lees je meer bij Onderzoek.
Toepassing - veelbelovend
Gentherapie is nog in een experimentele fase en wordt nog niet breed toegepast. Er
zijn positieve resultaten geboekt bij het onderzoek naar de behandeling van X-gebonden
SCID en hemofilie B (tekort aan factor IX). Maar twee tegenslagen leidden ertoe dat
gentherapie nog niet breed wordt toegepast (je leest daar meer over bij Onderzoek).
Er is één gentherapeutisch product op de Chinese geneesmiddelenmarkt, waarmee huidtumoren
in de nek (hals plaveisel carcinoma) worden behandeld in combinatie met radiotherapie. De
resultaten zijn goed, maar het is helaas niet precies duidelijk in welke mate dit komt
door de radiotherapie of door de gentherapie.
In Leiden loopt op dit moment een klinisch onderzoek die de toepasbaarheid van gentherapie
onderzoekt voor het vastzetten van losgeraakte kunstheupen.
Onderzoek - afhankelijk van academische centra
Het meeste onderzoek naar de mogelijkheden van gentherapie wordt gedaan voor kanker
en ziekten die door één defect gen veroorzaakt worden (monogene ziekten), zoals X-gebonden
SCID, hemofilie en taaislijmziekte (Cystische fibrose).
X-gebonden SCID
Wanneer werkende genen met gentherapie aan het DNA van een patiënt worden toegevoegd,
worden andere genen en hun controlemechanismen soms verplaatst. Dat dit gevaarlijk is bleek
in 2001.
Tweeëneenhalf jaar eerder waren een aantal X-gebonden SCID patiënten gentherapeutisch
behandeld met retrovirussen. Retrovirussen bouwen het nieuwe gen in het DNA. Later bleek
de therapie bij drie van de patiënten leukemie veroorzaakt te hebben. Het nieuwe gen
verstoorde de werking van een ander gen, waardoor de cellen ongecontroleerd gingen groeien. Twee van de patiënten konden voor hun leukemie met succes behandeld worden en één niet.
Ondanks dat de overige patiënten genezen waren, was dit een grote tegenvaller en reden voor
verschillende landen om het onderzoek naar gentherapie met retrovirussen tijdelijk stop te zetten.
Kanker
Bij het onderzoek naar de behandeling van kanker ontstaan minder problemen met het
verstoren van genen. Bij dit onderzoek worden DNA-virussen ingezet, welke het nieuwe gen
los in de cel brengen. Hierdoor blijven de nieuwe genen korter aanwezig in de cellen dan
wanneer retrovirussen het inbouwen in het DNA.
Maar dat is bij de behandeling van kanker
geen probleem, omdat het juist de bedoeling is de tumorcellen af te laten sterven, zodat
de genen maar kort hun werk hoeven te doen. Maar ook het gebruik van DNA-virussen is niet
zonder risico.
In september 1999 zorgde de injectie van DNA-virussen voor een immunologische
reactie, waaraan de patiënt na vier dagen overleed. Achteraf bleek dat bij deze patiënt met
een leveraandoening een veel te hoge dosis was toegediend.
Vervoermiddel
Tot nu toe was een van de beperkingen van gentherapie dat alleen kleinere genen in de
virussen vervoerd konden worden. Manuel Gonçalvas, promovendus bij de afdeling Moleculaire
Celbiologie van het LUMC te Leiden, berichtte medio mei 2005 dat hij gebruik maakte van meerdere
virussen om het gen dat betrokken is bij de spierziekte Duchenne in cellen te brengen.
Dit gen is het grootste van het menselijk genoom en paste tot nu toe niet in een virus.
Gentherapie voor Duchenne lijkt hierdoor een beetje dichterbij gekomen.
Wetgeving
Gentherapie is een onontgonnen gebied binnen de wetenschap, waardoor over de risico's
weinig bekend is. Wanneer een toekomstige behandeling wordt getest op mensen kunnen de
gevolgen onomkeerbaar zijn, omdat het erfelijke materiaal word veranderd. Het is daarom
verboden om voortplantingscellen met behulp van gentherapie te veranderen, zodat het
veranderde genetische materiaal niet doorgegeven kan worden aan volgende generaties.
Verder mag er in Nederland alleen getest worden nadat er een uitgebreide risicoanalyse
is gedaan. De gebruikte vectoren moeten onschadelijk zijn, en de optimale dosis wordt eerst
in proefdieren getest. Er wordt ook gezorgd dat alleen de proefpersoon met het onderzochte
erfelijke materiaal in contact kan komen en dat het niet in de omgeving van deze persoon terecht komt.
Wanneer aan de regels wordt voldaan, wordt er voor het onderzoek een vergunning gegeven.
Bij het verlenen van de vergunningen zijn verschillende instanties betrokken. Een overzicht van verleende vergunningen staat op de website van het ministerie van
VROM. Wanneer gentherapie in de praktijk wordt getest op mensen, is de wet Medisch
Wetenschappelijk onderzoek van toepassing, waarin de rechten van proefpersonen worden
beschermd.
Maatschappelijke consequenties
Er is een kleine kans dat genetisch materiaal dat voor gentherapie wordt gebruikt buiten
de patiënt terecht komt. Bijvoorbeeld doordat genen per ongeluk in voortplantingscellen
ingebouwd worden of via het zweet van de proefpersoon.
Dit is ook al onbedoeld gebeurd
tijdens onderzoek. Er bestaat dus een kans dat schadelijke genen die door gentherapie
zijn ingebouwd door worden gegeven aan anderen. Daarom is er strenge wetgeving en er wordt
gecontroleerd voordat een vergunning voor het onderzoek wordt gegeven. Ook tijdens en na
het onderzoek worden de proefpatiënten gecontroleerd.
Er zijn tot nu toe voor zover bekend
geen bedreigende situaties voor de volksgezondheid ontstaan door onderzoek naar gentherapie.
Toekomst
Het belangrijkste onderzoek is erop gericht de optimale vector te vinden voor het inbouwen
van een gen in DNA. Dit kan voor elke aandoening een andere vector zijn.
Speciale aandacht is er voor lysosomale stapelingsziekten en bijvoorbeeld voor
vetstofwisselingsziekten waarbij het gen voor LPL niet werkt (LPL-deficiëntie). Medio 2005 zal voor deze laatste
aandoening gentherapie klinisch worden getest in Amsterdam.
In het voorjaar van 2005 zullen in het Universitait Medisch Centrum Utrecht op de
afdeling Hematologie 10 patiënten met bloed- of lymfeklierkanker worden behandeld met
gentherapie. Deze studie zal twee jaar in beslag nemen.
DNA reparatie
Een nieuwe ontwikkeling is dat wordt bekeken of defecte genen gerepareerd kunnen worden
zonder nieuw DNA in te bouwen. Zo wordt voorkomen dat genen en controlemechanismen
verplaatst worden zoals bij het gebruik van retrovirussen.
Nieuwe vectoren
Ook nieuw is de inzet van Lentivirussen. Deze virussen kunnen ook niet delende cellen binnengaan, zoals hersencellen en zenuwcellen.
Onderzoek naar gentherapie zonder virusvector (maar met bijvoorbeeld gouddeeltjes) is met
name gericht op Duchenne (een erfelijke spierziekte), ischemie en hemofilie.
Eelco Soeteman
Laatst gewijzigd op 2 mei 2006
Met dank aan prof.dr. Hidde J. Haisma, voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Gentherapie.
Losse heupen vastzetten
