Gentherapie sinusknoop: Leven op eigen ritme

Als de sinusknoop in het hart slecht functioneert, kan het hartritme verstoord raken. Een pacemaker is dan de enige remedie. In het AMC is fundamenteel én klinisch gericht onderzoek gaande naar een beter alternatief voor dit apparaat: de biopacemaker.

Syndroom van Down
opleiding
Geluksvogels

Syndroom van Down
Twee researchgroepen willen, ieder op hun manier, hartcellen ertoe aanzetten om een nieuwe sinusknoop te vormen. De moleculaire schakelaar die van piepjonge hartcellen ‘ritmecellen’ maakt, is alvast gevonden.

Elektronische pacemaker
Hartpatiënten die problemen hebben met het handhaven van het juiste hartritme zijn vaak aangewezen op een elektronische pacemaker. ‘Het is een prachtig apparaat’, zegt cardioloog Hanno Tan, ‘maar toch kent het ook enkele serieuze beperkingen. De belangrijkste beperking is misschien wel dat een elektronische pacemaker niet goed luistert naar wat het lichaam nodig heeft.

Trekt de patiënt bijvoorbeeld een sprintje om de trein te halen, dan moet het hartritme eigenlijk meteen omhoog. In de normale situatie regelt het lichaam dit door adrenaline aan te maken. Adrenaline is een hormoon dat via de receptoren op hartcellen de hartslag onmiddellijk opjaagt. Maar een elektronische pacemaker heeft die receptoren niet en het apparaatje kan daarom alleen op een indirecte manier op zo’n sprintje reageren.

’Hoe kun je dergelijke nadelen van een elektronische pacemaker voorkomen? Door een biologische pacemaker te maken. Dat is ook precies het doel dat Tan (afdeling Cardiologie) en promovendus Geert Boink (afdeling Experimentele Cardiologie) voor ogen hebben. De afgelopen jaren onderzochten ze, met financiële steun van de Nederlandse Hartstichting, de beste manier waarop de structuur die voor de prikkelvorming in het hart zorgt, kan worden nagebootst.

Hoe het hart werkt
De wijze waarop het hart samentrekt en zichzelf leegknijpt is strak geregisseerd. Het startsein wordt gegeven door de sinusknoop, die boven in de rechterboezem van het hart ligt. Het signaal trekt van daaruit naar beneden, waar het uitdooft tegen een isolatielaagje tussen de boezems en de lager gelegen kamers.

In dat laagje zit echter een klein doorgeefluik: de atrioventriculaire knoop, kortweg AV-knoop. Deze knoop vertraagt het signaal en geeft het dan via een vertakt systeem (His bundel, bundeltakken en Purkinje-vezels) door aan de kamers. Dan volgt de samentrekking van de kamers waardoor het bloed het lichaam wordt ingepompt.

‘Alle onderdelen in dit geleidingssysteem kunnen prikkels maken waardoor de hartspiercellen gaan samentrekken’, zegt Tan, ‘maar in de praktijk wint de snelste 'prikkelgenerator', en dat is de sinusknoop. Dus willen we een sinusknoop namaken. Niet geheel toevallig ligt daar ook precies het probleem van veel pacemakerpatiënten: hun sinusknoop functioneert niet meer door ziekte of ouderdom.

Door veroudering kan rondom de sinusknoop bijvoorbeeld zoveel isolerend bindweefsel zijn ontstaan, dat die helemaal is ingepakt en monddood is gemaakt. Wij staan dus voor de uitdaging om een groepje hartspiercellen in de boezem te transformeren tot een groepje pacemakercellen. Dan heb je feitelijk een nieuwe sinusknoop.’

Gentherapie
Geert Boink heeft zich de afgelopen jaren met de theoretische en concrete uitwerking beziggehouden – waarvoor hij dit jaar de UvA Scriptieprijs kreeg. ‘De sinusknoop is een vrij kleine structuur’, zegt hij, ‘waardoor je dus ook maar een klein stukje weefsel hoeft te veranderen. Verder weten we vrij goed welke genen en eiwitten een belangrijke rol spelen in pacemakercellen.

Sterker nog, met één gen - HCN4 - kunnen we hartspiercellen al laten werken als pacemakercellen. Bovendien zijn de kamers en boezems van het hart via een catheter in de lies goed te bereiken, waardoor er geen ingrijpende operaties nodig zijn. Het zijn allemaal aspecten die ons op het spoor van de gentherapie hebben gezet.

’Het uitgewerkte concept blijkt te functioneren. Op dit moment is het bewuste gen – de blauwdruk van een belangrijk onderdeel van het ionkanaal dat de elektrische lading van de pacemakercel regelt - al ingebouwd in hartspiercellen van ratten. ‘Daar werkt het, maar het is nog geen goed model voor de mens’, zegt Boink. ‘Een rattenhart in rust maakt drie- tot vijfhonderd hartslagen per minuut. Dat is veel te hoog om een realistisch beeld te krijgen van de effecten bij de mens.'

Varkensmodel
'Daarom willen we nu de stap maken naar het varken. We gaan de sinusknoop uitschakelen en een klein gebied met hartspiercellen in de boezem omvormen tot pacemakercellen. Dat doen we door het HCN4-gen via een virus in de hartspiercellen te brengen. Op die manier willen we een stabiele biopacemaker creëren die wél gevoelig is voor een sprintje naar de trein.

Dat gaan we vervolgens ook testen door wat adrenaline in te spuiten of door het varken op de lopende band te zetten, en dan te kijken hoe het hart daarop reageert. Zo hopen we te zien of de biopacemaker echt werkt, en of de aanleg van een nieuwe sinusknoop met eigen lichaamsmateriaal kan slagen.

Klinische studie
’Mocht deze stap succesvol zijn, dan is een test bij de mens de eerstvolgende optie. Over het ontwerp en de veiligheid van zo’n eerste studie is ook al nagedacht. Tan: ‘Een potentieel risico is dat de biopacemaker op hol slaat. Dat is erg vervelend voor de patiënt, maar de AV-knoop functioneert dan als een veiligheidspal. Zelfs al geeft de biopacemaker even 500 slagen per minuut, de AV-knoop geeft daarvan dan maximaal 180 tot 200 slagen door naar de kamers.

’Verder denken Tan en Boink dat bij de eerste testen in de mens niet alleen een biopacemaker, maar ook een elektronische pacemaker zal worden ingebouwd. Tan: ‘De elektronische pacemaker stel je dan in op een ondergrens. Werkt de biopacemaker even minder of valt hij uit, dan neemt het elektronische exemplaar het automatisch over. Dat creëert extra veiligheid. Bovendien kan de elektronische pacemaker langer mee omdat hij minder wordt gebruikt.’

Masterswitch
Terwijl Tan en Boink bezig zijn met het verkennen van de klinische mogelijkheden en de opzet van experimenten in varkens, onderzoeken moleculair ontwikkelingsbioloog Vincent Christoffels en promovendus Willem Hoogaars de manier waarop het hart zich in het embryo ontwikkelt. Dat doen zij op de aangrenzende afdeling Anatomie en Embryologie van het Hartfaalcentrum, waarin ook de afdelingen van Tan en Boink zijn vertegenwoordigd.

In een bevruchte eicel zit geen hart, in een baby en volwassen mens wel. Dus moet er een ‘biomoleculaire richtlijn’ bestaan die in een zich ontwikkelend embryo zegt dat er een hart moet komen, waar dat hart moet komen, welke vorm het moet krijgen en welke functies het moet vervullen. Inclusief de tussentijdse specialisaties die sommige deelgebieden van het hart moeten ondergaan.

Christoffels: ‘Wij willen inderdaad de celspraak ontcijferen die aan de basis ligt van de ontwikkeling van het hart. Een centraal beslispunt is bijvoorbeeld hoe een hartcel weet dat hij een 'knijpende' hartspiercel moet worden of een cel in het geleidingssysteem dat bestaat uit sinusknoop en AV-knoop met bundels en Purkinje-vezels. Wie geeft de opdracht tot die splitsing en wanneer?

Gouden greep
’Door onderzoek waarop Willen Hoogaars binnenkort promoveert is daar nu eindelijk helderheid in gebracht. ‘Op basis van eerder onderzoek hebben we speciaal naar de rol van het gen Tbx3 gekeken en het bijbehorende eiwit’, zegt Hoogaars. Dat bleek een gouden greep. Tijdens de hele ontwikkeling van het hart is dit eiwit actief in het geleidingssysteem van het hart. Terwijl het geen rol speelt in de overige hartcellen, zoals de werkspiercellen.

‘Die splitsing is niet alleen opmerkelijk’, zegt Hoogaars, ‘maar je vraagt je ook onmiddellijk af wat dat Tbx3 nou precies doet in het geleidinssysteem. Wat is zijn functie? ’Tbx3, dat was al bekend, is een transcriptiefactor. Zo’n transcriptiefactor is een eiwit dat aan DNA kan binden en op die manier de activiteit van andere genen beïnvloedt. In managementtermen geformuleerd: Tbx3 zit tamelijk hoog in de aansturing van cellulaire processen.

Onderzoek van Hoogaars en Christoffels liet zien dat als Tbx3 actief is, het een grotere club genen aanschakelt, die er samen voor zorgen dat de cel zich gaat gedragen als een sinusknoopcel of pacemakercel. Kennelijk is Tbx3 dus een masterswitch, een centrale schakelaar die in de vroege hartontwikkeling de nog eenvormige cellen opsplitst. Een klein deel wordt de geleiding in gestuurd, het overige en grootste deel volgt de route naar werkhartspiercel.

Langlopende controverse
Christoffels: ‘We hebben ook laten zien dat Tbx3 de ontwikkeling van de vroege, uniforme hartcellen in zekere zin vertraagt en dat juist de hartcellen zónder Tbx3 zich nog verder moeten ontwikkelen tot volwassen hartspiercellen. Met enige overdrijving kun je dus stellen dat alle hartcellen beginnen als geleidingssysteemcel en dat een klein deel ervan bevroren wordt door Tbx3 tot het geleidingssysteem zoals we dat zien in het volgroeide hart.

En dat de rest doorgroeit tot hartspiercel. Daarmee is nu ineens een langlopende controverse beslecht. Veel onderzoekers hebben altijd gedacht dat het geleidingssysteem iets extra’s is, een 'nieuwe uitvinding' die boven op de al bestaande ontwikkeling van het hart komt. Nee dus. ’In experimenten hebben Hoogaars en Christoffels inmiddels aangetoond dat in de vroege ontwikkeling van het hart de keuze voor hartspiercellen nog enige tijd is terug te draaien.

Hoogaars: ‘Breng je in die vroege werkhartspiercellen van de boezems Tbx3 tot expressie, dan krijg je weer volwaardige ‘ritmecellen’ van het geleidingssysteem.’ Waarmee Tbx3 zich meteen aandient als interessante kandidaat voor de biopacemaker waar de cardiologische collega’s hiernaast aan werken.

Christoffels: ‘Dat is wat mij betreft nog net iets te vroeg. Op de eerste plaats weten we nog niet of Tbx3 ook in volwassen en uitontwikkelde hartspiercellen het celprogramma fundamenteel kan omgooien om er alsnog ‘ritmecellen’ van te maken. Bovendien gaat het om een transcriptiefactor, waardoor een uitgebreide set genen in activiteit verandert. Misschien met negatieve consequenties die we nu nog niet kunnen overzien.

’Terwijl er enerzijds hard wordt gewerkt aan een toepassing in de vorm van een biologische pacemaker, zorgt het fundamentele onderzoek voor een stroom aan extra informatie. In beide gevallen verhelderen ze het zicht op de generator van onze hartslag.

Het originele artikel verscheen eerder in AMC magazine, het magazine van het AMC Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op 28 oktober 2007

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl