Met een verkoudheidsvirus in het gewricht

Gentherapie tegen reumatoïde artritis komt steeds dichter bij toepassing in de kliniek. Promovendus Pol Adriaansen slaagde erin om ontstoken rattengewrichten zelf een eiwit te laten produceren dat de ontstekingen remt. Deze aanpak lijkt beter dan een injectie met antilichamen die zich vervolgens door het hele lichaam verspreiden, met alle bijwerkingen van dien.

Afgedaan
Aan/uit knopje
Geen enkel veiligheidsrisico

Het is enigszins een zuur moment om uit de boot te stappen, erkent promovendus Pol Adriaansen. Net nu er een prachtig concept ligt voor een effectieve gentherapie tegen reumatoïde artritis, ligt zijn proefschrift bij de drukker en staat hij op het punt het aan het AMC gelieerde Arthrogen BV te verlaten.

‘Ik blijf nog tot mei volgend jaar, om een aantal lopende projecten af te maken. Daarna vertrek ik naar de National Institutes of Health in Washington voor een post-doc positie. En terwijl ik in Amerika zit, zal een AMC-reumatoloog vermoedelijk aan het bed van een reumapatiënt staan voor de eerste fase I studie met de experimentele gentherapie tegen reumatoïde artritis.’

Maar Adriaansen zegt het met een vette lach, ‘want dit is nou eenmaal het lot van de meer fundamentele onderzoeker. Onze rol wordt beperkt zodra de toepassing in de kliniek in beeld komt.’

Genen op een specifieke plek
Het verhaal begon enkele jaren terug met een innovatief concept voor mogelijke gentherapie, vertelt Adriaansen. ‘We waren op zoek naar de beste manier om interessante therapeutische genen op een specifieke plek in het lichaam te krijgen. Een van de manieren waarop we dat probeerden was door middel van een compleet nagebouwd chromosoom.'

'Het ging om het principe, dus we hebben dat chromosoom voornamelijk volgestopt met ‘neutraal’ DNA dat niet voor enig eiwit codeert. Daarnaast zat er één gen in waarmee een specifieke kleurstof kan worden gemaakt. Cellen die we uit een gewricht van een rat haalden en in kweek hadden gebracht, bleken ons kunstchromosoom keurig op te nemen in de kern en de kleurstof kwam netjes tot expressie, ook na terugplaatsing in het gewricht.’

Te bewerkelijk
Het concept bleek geslaagd, het artikel werd gepubliceerd, maar daarmee was de kous voorlopig toch af. ‘Want’, zegt de promovendus, ‘het bleek een heel erg bewerkelijke methode. Het voordeel van dit idee is dat het extra chromosoom gewoon mee gaat doen in de celdeling. Ook de dochtercellen blijven dus langdurig ‘medicijn’ produceren. Maar dat voordeel weegt niet op tegen de enorme berg werk die eraan vast zit.’

terug naar boven

Afgedaan
De tweede optie was de ‘klassieke weg’, voorzover je daar bij zo’n gloednieuw concept als gentherapie van kan spreken: het naar binnen smokkelen van het gewenste gen met behulp van een virus. Adriaansen: ‘Via het relatief grote adenovirus hebben we het gen voor de ontstekingsremmer interferon-beta ingebracht in de gewrichtscellen van ratten met een experimentele versie van gewrichtsontsteking.'

'Dat adenovirus is vooral geschikt om de werkzaamheid van het gen te testen. Het gen wordt kortdurend tot expressie gebracht, maar daarna komt er een afweerreactie op gang tegen virale eiwitten, waardoor het effect ook weer snel verdwijnt. Maar binnen drie dagen na de injectie zagen we wel dat de rattengewrichten duidelijk minder dik en ontstoken waren.’

Het gunstige effect van interferon-beta was opmerkelijk, stelt Adriaansen. ‘In het veld heeft deze stof min of meer afgedaan door gebrek aan effectiviteit bij patiënten na onderhuidse toediening. Maar door dit experiment blijkt dat wanneer je het heel gericht en continu in het gewricht laat produceren, het wel degelijk een gunstig effect kan hebben.’

Veelbelovend verkoudheidsvirus
Nadat het principe bewezen was, deden Adriaansen en collega’s het experiment dan ook over met een veelbelovend verkoudheidsvirus: het Adeno-Associated Virus (AAV). ‘Dat is een veel kleiner exemplaar en het veroorzaakt geen afweerreactie, wat de duur van de productie van het therapeuticum aanzienlijk verlengt.

Uit een serie verschillende AAV-types hebben we de beste kandidaat geselecteerd voor toepassing in het gewricht. Daar hebben we de virale genen uitgehaald en ons gen voor interferon-beta ingezet. Ook nu zagen we een duidelijke vermindering van de zwelling in de gewrichten van onze ratten en dat effect hield ook aan tot het eind van het experiment.’

terug naar boven

Aan/uit knopje
Toch is gentherapie met interferon-beta volgens Adriaansen niet de eerst aangewezen kandidaat om een klinische studie mee te beginnen. Zijn voorkeur gaat uit naar een ontstekingsremmer die zijn sporen al ruimschoots heeft verdiend in de kliniek en waar dus al diverse goedkeuringsstempels op staan van de verschillende autoriteiten: een TNF-alfa remmer.

‘Een antilichaam tegen TNF-alfa of een oplosbare receptor daarvan is bewezen effectief tegen reumatoïde artritis. Het nadeel is dat je het in een hoge dosering via meerdere ‘gewone’ injecties toedient en het dus in het hele lichaam circuleert. Wij hebben het gen voor een oplosbare TNF-receptor ingebouwd in ons AAV-virus.

Daarmee blijken we deze receptor tot expressie te kunnen brengen in de gewrichten van proefdieren. Die vrije receptor vangt de ontstekingsfactor TNF-alfa weg, waardoor de ontsteking zichtbaar en langdurig wordt geremd.’

Voordelen
Het concept heeft diverse voordelen: het werkt strikt lokaal waardoor er minder bijwerkingen elders in het lichaam kunnen optreden. Het werkt ook langdurig, omdat het gen wordt ingebracht in een celtype dat een relatief lang leven beschoren is, de synoviale fibroblast.

Bovendien is het – potentieel - relatief goedkoop, want de productie van een recombinant virus is volgens Adriaansen tegenwoordig een eitje en slechts één enkele injectie zou genoeg zijn voor een langdurig klinisch effect.

Verbetering
Een laatste verbetering die nog aan het experiment is toegevoegd is een aan/uit knopje voor het therapeutische gen. Adriaansen: ‘Die promotor reageert op ontstekingsfactoren. Dus alleen wanneer er een actieve ontsteking is, produceert het ingebrachte gen TNF-remmende eiwitten.’ Ook dit principe is in de eerste proefdierexperimenten succesvol gebleken.

Het verkleint de kans op bijwerkingen nog verder, doordat er geen ontstekingsremmer wordt geproduceerd op de periodieke ‘rustige momenten’ in een reumatisch gewricht. Er kan dan geen overschot aan ontstekingsremmer ontstaan die elders in het lichaam ongewenste effecten gaat vertonen.

terug naar boven

Geen enkel veiligheidsrisico
Adriaansen heeft goede hoop dat deze vorm van gentherapie het gaat halen in de praktijk, al vindt hij dat je uiteraard bescheiden moet inzetten.

‘In eerste instantie zal je, na de benodigde klinische trials, je richten op patiënten die met bestaande middelen toch nog één of twee ontstoken gewrichten overhouden. Die gewrichten kan je dan eenmalig inspuiten met het gemodificeerde virus voor een langdurig effect.’

Bang voor maatschappelijke weerstand tegen het ‘enge aspect’ van gentherapie is hij niet. ‘Experimenten met vergelijkbare virussen worden momenteel al in klinische trials uitgeprobeerd en lijken vooralsnog geen enkel veiligheidsrisico op te leveren. Tel daarbij op de enorme potentiële “markt”. Eén procent van de mensen krijgt te maken met reumatoïde artritis. Dus het maatschappelijke belang is enorm!’

terug naar boven

Het originele artikel verscheen eerder in AMC Magazine, januari 2007, het magazine van het AMC te Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op 30 januari 2007

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl