Herkansing oude belofte

Een nieuw middel lijkt in staat LDL, het ‘slechte’ cholesterol, langdurig met maar liefst 35 procent te reduceren. Het voor hart en bloedvaten nog schadelijker apoB wordt zelfs met de helft teruggebracht. De proeven met gezonde vrijwilligers zijn geslaagd. Nu zijn de patiënten aan de beurt.

Kookboek
Tweede generatie
Voorspelbaar medicijn

Kookboek
Het principe is verrassend simpel. Van alle eiwitten die in ons lichaam worden gemaakt, staat het recept in het kookboek van ons DNA. Dat DNA wordt voor gebruik in de keuken overgeschreven in de vorm van een boodschapperRNA code.

Als je nu de exacte ‘tegenovergestelde’ code van dat boodschapperRNA kent, en je dient die tegenhanger als medicijn toe, dan plakt deze stof automatisch het boodschapperRNA af. De boodschap komt daarmee niet meer aan in de keuken en het betreffende eiwit wordt niet gemaakt.

Zoals gebruikelijk is de praktijk weerbarstiger. Want ook al is dit principe van het ‘antisense’ al meer dan twintig jaar geleden bedacht, een concreet medicijn is er tot nu toe nog niet mee gemaakt. Enthousiaste adepten genoeg.

Een potentieel antisense-medicijn was in 1990 zelfs de aanleiding voor een van de grootste wetenschappelijke schandalen uit de Nederlandse geschiedenis. Want de Eindhovense professor Henk Buck dacht destijds dat hij met een antisense hét middel tegen HIV in handen had.

Ook zijn compaan, AMC-onderzoeker Jaap Goudsmit, koesterde hoge verwachtingen, en er waren door Buck zelfs al jubelverhalen in de pers gebracht. Totdat bleek dat het middel eigenlijk niets deed.

‘Dat was natuurlijk niet handig’, zegt hoogleraar Interne geneeskunde en hoofd van de afdeling Vasculaire geneeskunde, professor John Kastelein nu, met gevoel voor understatement. ‘Maar het schandaal had vooral met communicatie te maken, niet met het principe van antisense op zich.’

terug naar boven

Tweede generatie
Het mooie idee heeft wel een belangrijke beperking, vertelt Fatima Akdim, arts-promovendus in de groep van Kastelein. ‘Antisense is in feite zelf ook RNA en dat is een enorm instabiele stof. Als je zomaar een beetje RNA toedient, is het binnen een mum van tijd door het lichaam opgeruimd.’

Akdim doet dan ook experimenten met de tweede generatie antisense-moleculen. ‘Die zijn op een bepaalde manier gevouwen en daar zitten ook andere stoffen aan vast, zoals suikergroepen, om het RNA te stabiliseren.

En met succes, want het antisense waar wij nu mee werken heeft een halfwaardetijd van vele dagen. Het verdwijnt maar heel langzaam uit het lichaam.’

Het is bepaald geen toeval dat er een antisense-dossier op het bureau van ‘cholesterolprofessor’ Kastelein is beland. ‘Met een antisense kun je in theorie ieder eiwit remmen dat door het lichaam wordt gemaakt. En we weten inmiddels dat de basis van bijna alle cholesterolproblemen, en daarmee van veel hart- en vaatziekten, bij het eiwit apolipoproteïne-B ligt.

ApoB wordt gemaakt in de lever. Als je dat proces kan remmen, grijp je waarschijnlijk veel fundamenteler in bij hart- en vaatproblemen dan wanneer je alleen maar het LDL-cholesterol uit het bloed verwijdert.

Dat laatste doen de inmiddels bekende statines. Die reduceren LDL met wel veertig procent. Maar de hart- en vaatproblemen nemen met ‘slechts’ eenderde af.’

Op de markt
Het Amerikaanse bedrijf ISIS werd in 1989 opgericht, speciaal om het concept antisense op de medicijnmarkt te brengen. Kastelein: ‘Toen zij zich realiseerden dat apoB zo’n centrale rol speelt in hart- en vaatproblemen en dat het dus een goede potentiële kandidaat is voor een antisense, kwamen ze als vanzelf bij het AMC terecht.

Wij beschikken namelijk over het grootste bestand ter wereld van personen met familiaire hypercholesterolemie. Dat zijn mensen met een aangeboren hoog cholesterolgehalte en dus bij uitstek kandidaten voor zo’n nieuw antisense-medicijn.’

Zoals gebruikelijk moest de antisense die werd ontworpen tegen apoB eerst in gezonde vrijwilligers worden getest. Die fase-I studie is nu met succes afgerond.

In een publicatie in het blad Circulation beschrijven Kastelein en collega’s hoe het antisense niet alleen LDL-cholesterol met 35 procent reduceert, maar vooral ook het apoB-gehalte met maar liefst de helft terugbrengt. En dat niet voor even, maar voor een periode tot drie maanden na toediening.

terug naar boven

Voorspelbaar medicijn
Ook de studie met mensen die een verhoogd cholesterol hadden, maar nog geen concrete hart- en vaatproblemen, is inmiddels afgerond. Akdim mocht daarvan onlangs op een congres de resultaten presenteren, die net zo klinkend zijn als uit de eerste studie. Zij werkt op dit moment aan de afronding van een onderzoek met echte patiënten.

‘Het is uiteraard een dubbelblinde studie, dus ik weet nog niets concreets van de resultaten. Wat ik nu wel kan zeggen, is dat we geen heftige bijwerkingen zien.

Bijwerkingen
In de eerdere studies noteerden we met name wat lokale, onschuldige reacties op de plek waar het medicijn subcutaan wordt ingespoten. Verder zagen we enigszins, maar niet significant verhoogde leverwaarden in het bloed. Dat is in lijn met wat je tot nu toe eigenlijk bij alle cholesterolbehandelingen ziet.’

Die bijwerkingen vormen, hoe mild ook, voor Kastelein wel een reden om rustig het vervolg van de studies af te wachten voor de kurk echt van de fles gaat. Maar toch heeft hij ook voldoende aanleiding om antisense goede kansen toe te dichten.

‘Vooral de kinetiek van deze stof is heel bijzonder. Na inspuiting zie je binnen korte tijd 95 procent ervan bij alle proefpersonen in de lever zitten; daar waar hij zijn werk moet doen. Normaal zie je enorme verschillen tussen mensen, waarschijnlijk afhankelijk van hun genetische constitutie. Maar dit blijkt een onwaarschijnlijk voorspelbare stof.’

Door de wijze van toediening (per injectie) en door de vermoedelijk bovengemiddelde prijs - ’je wilt niet weten wat er daar in die Amerikaanse fabriek allemaal staat te schudden en te pruttelen voor ze één spuit gevuld hebben’ - voorspelt Kastelein een ‘top-down’ toekomst voor een eventueel medicijn.

‘Waarschijnlijk zullen eerst de mensen met een extreem hoog risico op hart- en vaatproblemen op jonge leeftijd voor zo’n middel in aanmerking komen, zoals degenen met familiaire hypercholesterolemie. Daarna ga je kijken naar mensen bij wie je met de gebruikelijke medicijnen geen acceptabel laag cholesterol kan bewerkstelligen.’

Het gebruik van een injectie door Jan-met-de-pet met een te hoog cholesterol ligt volgens Kastelein niet voor de hand, ‘zelfs al lijken we nu af te koersen op een spuit die je maar eens in de twee weken hoeft te zetten.’

Moeder natuur
Van de kritiek dat je ook met deze potentieel nieuwe klasse van cholesterolverlagers nog steeds aan symptoombestrijding doet, wil Kastelein niet horen.

‘Moeder natuur heeft onze thermostaat nou eenmaal ingesteld op een leven waarbij we achter mammoeten moeten aanjagen en maar eens in de zoveel tijd een substantiële hap eten krijgen. We moeten dus leven met het gegeven dat letterlijk ieder van ons meer cholesterol en apoB aanmaakt dan goed voor hem is.

Als je ook bedenkt dat de basis voor vaatschade en aderverkalking waarschijnlijk al op heel jonge leeftijd wordt gelegd, dan kun je in geval van problemen echt niet veel beter doen dan dit soort medicinale therapie.’

Het originele artikel verscheen eerder in AMC, het magazine van het AMC te Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op december 2006

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl