Immuunceltherapie: Aangeleerde voorkeur voor slokdarmtumoren

Lange tijd bestond de vrees dat experimentele immuuntherapie tegen kanker ook auto-immuunreacties zou oproepen. Onderzoek van maag-, darm- en leverarts Sheila Krishnadath en medisch biologe Francesca Milano geeft goede hoop dat die angst ongegrond is.

Nieuwe aanpak
Veilig en bijzonder
Eerste patiënten

Nieuwe aanpak
‘We werden niet erg serieus genomen!’ Zo herinnert gastro-enteroloog Sheila Krishnadath zich de eerste congressen waar zij vertelde hoe haar onderzoeksgroep op het AMC het afweersysteem van mensen met slokdarmkanker wilde verleiden om de tumor aan te vallen. Tot dat moment was het gebruikelijk bij experimentele immuuntherapie, dat je de afweercellen probeerde te richten op één specifiek eiwit uit een tumorcel.

Wat Krishnadath en haar collega’s wilden doen was ál het RNA uit een tumorcel tot doelwit maken van het immuunsysteem. Maar als je de afweercellen laat reageren op zo veel verschillende prikkels, dan zou de kans ook groot zijn dat die afweer zich tegen het eigen lijf zou gaan richten, zo was de gedachte. Op die manier zou de experimentele therapie kunnen ontaarden in een auto-immuun probleem.

Veilig in het lab
Omdat de experimenten in eerste instantie alleen in laboratoriumschaaltjes zouden worden uitgevoerd en niet in patiënten, durfde promovenda Francesca Milano het toch aan. In plaats van één specifiek eiwit uit een tumorcel, gebruikte ze al het RNA dat ze uit de cellen van een slokdarmtumor te pakken kon krijgen.

‘We gingen daarbij uit van de veronderstelling dat het immuunsysteem zelf het onderscheid zou kunnen maken tussen gewoon, gezond RNA, en RNA dat codeert voor tumoreiwitten’, zo rechtvaardigt haar co-promotor Krishnadath die keuze. Bovendien was het gebruik van slechts één antigen door andere onderzoeksgroepen tot nu toe niet erg efficiënt gebleken.

Monocyten
‘En we deden nog iets nieuws’, vertelt medisch biologe Milano. ‘De stoffen waar de afweer op moet reageren, worden aan het immuunsysteem gepresenteerd door de dendritische cellen. De 'klassieke' methode van immuuntherapie tegen kanker - voor zover je van klassiek kunt spreken bij zo’n nieuwe, experimentele therapie - was dat je onvolgroeide dendritische cellen vult met de antigenen waartegen je het immuunsysteem wilt laten optreden.

Maar het is nogal bewerkelijk om die onvolgroeide dendritische cellen te oogsten uit het bloed van patiënten. Bovendien valt de opbrengst vaak tegen. Heel pragmatisch heb ik daarom het voorstadium van de onvolwassen dendritische cellen gebruikt: de monocyten. Die zijn eenvoudiger te winnen.’ Door middel van een elektrische prikkeling maakte Milano de wand van die monocyten tijdelijk doorlaatbaar, waarna ze gevuld konden worden met het RNA dat zij uit de tumorcellen had gehaald.

terug naar boven

Veilig en bijzonder
Over de resultaten van deze opmerkelijke, alternatieve koersen zijn de onderzoekers vooralsnog erg tevreden. Ten eerste is het ‘laden’ van monocyten met RNA veel effectiever dan het gebruik van onvolwassen dendritische cellen. Daarnaast blijken de T-cellen te doen wat ze moeten doen. T-cellen die worden geïnstrueerd door dendritische cellen geladen met normaal eigen RNA van de patiënt, en die vervolgens geconfronteerd worden met normale, gezonde cellen uit de slokdarm van dezelfde patiënt, laten deze cellen met rust.

Ook tumorcellen worden door deze T-cellen niet aangevallen. Maar T-cellen die hun instructie krijgen van dendritische cellen met daarin het RNA uit de tumorcel, gaan ook echt tot de aanval over, zij het alleen tegen de tumorcellen en niet tegen de gezonde cellen. Krishnadath benadrukt dat deze test met eigen afweercellen van patiënten buiten het lichaam zowel veilig als bijzonder is.

Geen proefdieren nodig
‘Met dit autologe humane testmodel, dat door onze groep voor het eerst werd gepubliceerd, heb je geen proefdieren nodig. Maar je krijgt wel een goed beeld van hoe het eigen immuunsysteem van een patiënt waarschijnlijk gaat reageren op één enkel antigen of op het totale tumor RNA. ’Met dit experiment hebben de onderzoekers aangetoond dat de angst voor een ongerichte aanval van dendritische cellen in ieder geval op laboratoriumschaal ongegrond is.

Werkt totale RNA ook in de mens?
‘Blijkbaar kunnen de afweercellen zelf uit het door ons aangeboden RNA de goede codes van de tumorcodes onderscheiden. En inmiddels worden we op congressen niet meer voor gek versleten. Andere groepen maken in hun ontwerp van immuuntherapie tegen kanker nu ook gebruik van het totale tumor-RNA in plaats van een enkel antigen. Dus we zitten blijkbaar op het goede spoor’, aldus Krishnadath.

De hamvraag is uiteraard of deze in vitro experimenten ook in vivo, dus in de patiënt stand houden. De weinige klinische studies die tot nu toe zijn gedaan met immuuntherapie voor kankerpatiënten maakten allemaal gebruik van geselecteerde antigenen en niet van RNA.

Om deze nieuwe strategie in de nabije toekomst op te schalen naar de hoogwaardige condities van een patiëntenstudie hebben de onderzoekers hulp gezocht en gevonden bij de farmaceutische industrie. Ook werken zij nauw samen met Sanquin, dat de benodigde faciliteiten heeft om deze bloedprodukten geschikt te maken voor de patiënt.

terug naar boven

Eerste patiënten
In haar promotieonderzoek heeft Milano ook al enkele randvoorwaarden voor immuuntherapie verkend. Er wordt bijvoorbeeld vaak verondersteld dat een tumor zijn eigen omgeving manipuleert. Zo kan hij stoffen produceren die een eventuele afweerreactie van de T-cellen onderdrukken. Milano vond inderdaad enkele van dergelijke stoffen, zoals specifieke cytokines en enzymen, die de afweer remmen. Die ‘onderdrukkers’ zullen in de toekomst zelf weer onderdrukt moeten worden voor een optimale immuuntherapie.

Daarnaast ontdekte zij dat een combinatie van de experimentele immuuntherapie met het medicijn trastuzumab waarschijnlijk betere perspectieven biedt dan immuuntherapie alleen. ‘Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam dat is gericht tegen het gen HER2. Een groot deel van de patiënten met slokdarmkanker heeft - net als een flink deel van de borstkankerpatiënten - te veel HER2.

Toen wij dendritische cellen ‘trainden’ om HER2 aan te pakken, en we die therapie combineerden met het medicijn trastuzumab, bleek de immuuntherapie veel effectiever dan toen wij slechts één van deze componenten gaven.’ Na haar promotie zal Milano nog enkele jaren bij dezelfde groep blijven werken als post doc.

Volgens Krishnadath heeft zij een zeer goede kans om deze experimentele immuuntherapie ook daadwerkelijk uitgetest te zien worden op de eerste patiënten. ‘Dat zou echt wat betekenen’, vindt de promovenda. ‘In het AMC zien we ongeveer tweehonderd nieuwe patiënten per jaar. Slokdarmkanker is daarmee misschien niet een van de heel veel voorkomende tumoren.

Maar het heeft wel een bijzonder slechte prognose. Na vijf jaar leeft gemiddeld nog maar vijftien procent van de patiënten. In 2005 stierven in Nederland ruim veertienhonderd patiënten aan slokdarmkanker. En de trend is dat deze vorm van kanker, in tegenstelling tot andere soorten, nog steeds toeneemt.’

terug naar boven

Het originele artikel verscheen eerder in AMC magazine, het magazine van het AMC Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op 24 oktober 2007

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl