Immuunceltherapie: Koorddansen tussen leven en dood

Chronische Lymfatische Leukemie
Stealth-bommenwerpers
Cytomegalovirus
Undercover-cel ontmaskerd

Chronische Lymfatische Leukemie
‘Vroeger waren we geneigd de patiënt bij wijze van spreken te feliciteren: “U heeft weliswaar leukemie, maar maakt u zich voorlopig vooral niet al te veel zorgen”. Tegenwoordig weten we beter.

Patiënten met Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) doen het aanvankelijk misschien goed, maar uiteindelijk overlijden ze toch aan de ziekte of aan complicaties, en soms zelfs aan de behandeling zelf’, zegt hematoloog in opleiding Arnon Kater.

‘Bij ongeveer eenderde van de patiënten is bovendien sprake van een snel verloop van de aandoening; de gezondheidstoestand van die groep gaat vaak al na korte tijd hard achteruit.’

Woekering kwaadaardige afweercellen
In Nederland is CLL de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen. Net als bij acute lymfatische leukemie wordt de ziekte gekenmerkt door een woekering van kwaadaardige B-lymfocyten (witte bloedcellen), die onderdeel vormen van onze afweer. In tegenstelling tot de acute variant is CLL echter niet te genezen.

Chemotherapie kan de klachten tijdelijk verlichten, maar de ziekte gaat er niet mee weg. ‘En omdat CLL vooral ouderen treft‘, aldus Kater, ‘moet je daarbij erg uitkijken. Toxiciteit is een probleem, we willen natuurlijk niet dat de behandeling erger is dan de kwaal zelf.’

Lees hier meer over immuunceltherapie

Waarom werkt chemotherapie zo slecht? Omdat er, legt hoogleraar Hematologie Rien van Oers uit, geen sprake is van een explosie van foute cellen. ‘De kwaadaardige B-lymfocyten vermenigvuldigen zich nauwelijks sneller dan de normale variant. Chemotherapie richt zich op sneldelende cellen en slaat dan ook niet echt aan.

Zelfvernietiging
De woekering die bij CLL ontstaat, is vooral terug te voeren op een ander probleem: ontregelde cellen die gewoon blijven doorleven in plaats van, zoals het hoort, zichzelf als het ware op te blazen.’

Dat opblazen heet in jargon apoptose, geprogrammeerde celdood. Een manier van het lichaam om cellen op te ruimen waar iets mis mee is. Als te veel schade is ontstaan, worden dergelijke cellen gedwongen tot zelfvernietiging. Bij CLL sluipt er een fout in dit mechanisme. Het gevolg: een ophoping van gemankeerde zelfmoordenaars in het bloed.

terug naar boven

Stealth-bommenwerpers
Er is dringend behoefte aan nieuwe behandelmogelijkheden voor CLL, stelt Kater in het proefschrift waarop hij binnenkort hoopt te promoveren. Die dienen niet alleen effectief te zijn, maar ook geschikt voor oudere patiënten, dus weinig giftig.

Het meest ideale: de eigen afweer inzetten. ‘De ontspoorde B-lymfocyten bevinden zich voortdurend in de nabijheid van andere cellen van het immuunsysteem. In principe vormen ze dus een uitstekend doelwit. T-cellen, de politieagenten van de afweer, zouden eigenlijk elk foutje in zo’n lymfocyt meteen moeten opmerken en afstraffen.’

Maar de praktijk is anders. CLL-cellen maken gebruik van een aantal ‘James Bondachtige listen’ om aan het immuunsysteem te ontsnappen. Zo scheiden ze bijvoorbeeld stofjes uit waardoor T-cellen min of meer bedwelmd raken.

Undercover
Nog belangrijker is misschien wel dat de kwaadaardige lymfocyten undercover gaan: ze brengen belangrijke moleculen op hun celoppervlak niet tot expressie waardoor ze onopgemerkt kunnen blijven. ‘Een soort Stealth-bommenwerpers in de bloedbaan’, aldus Kater.

Lees meer over Chronische lymfatische leukemie op kankerwiehelpt.nl

Die onzichtbaarheid ontstaat door het uitblijven van zogenaamde co-stimulatoire signalen.‘Uiteraard is het niet de bedoeling dat het immuunsysteem in actie komt tegen alle lichaamsvreemde stoffen. Om te voorkomen dat het ook reageert op bijvoorbeeld voedsel of stofdeeltjes uit de lucht, moet de afweer niet alleen een seintje krijgen dat een vreemd element is binnengedrongen, maar ook dat het daarbij gaat om een gevaarlijke stof.

Alarmbellen
Dat laatste gebeurt via co-stimulatie. Afweercellen als B-lymfocyten presenteren daartoe niet alleen gewone antigenen op hun celoppervlak maar ook specifieke alarmbellen, die het lichaam vertellen dat een aanval echt noodzakelijk is.

CLL-cellen brengen deze co-stimulatoire eiwitten echter nauwelijks tot expressie, en daarom ontsnappen ze aan de aandacht van patrouillerende T-cellen.’

terug naar boven

Cytomegalovirus
Kater en Van Oers onderzochten manieren om het gebruik van zo’n ‘onzichtbaarheidsmantel’ te saboteren. Samen met hoogleraar Experimentele immunologie René van Lier bedachten ook zij daarvoor een list: de betreffende cellen werden (in het lab) voorzien van virusdeeltjes die een aanval door T-cellen op gang moesten brengen.

Zij gebruikten daarvoor het cytomegalovirus (CMV), één van de ziekteverwekkers die wij levenslang bij ons dragen maar die zelden problemen veroorzaken. Weliswaar kan de afweer het virus na een eerste besmetting niet helemaal vernietigen, maar gespecialiseerde T-cellen kunnen wel voorkomen dat het CMV ons opnieuw ziek maakt.

Toeval
Van Oers: ‘Dat we bij het CMV zijn uitgekomen, is een beetje een toevalstreffer. Het begon met onze observatie dat CLL-patiënten niet alleen veel kwaadaardige B-cellen hadden, maar dat ook het aantal (niet-kwaadaardige) T-cellen was toegenomen.

Aanvankelijk dachten we dat deze T-cellen misschien de aanval inzetten tegen de leukemie - een (vruchteloze) poging van het lichaam om de ziekte te overwinnen.

Nadere analyse leerde echter dat het vrijwel louter ging om T-cellen gericht tegen CMV. Die bovendien heel effectief waren, want het virus zelf was niet meer aantoonbaar in het bloed.’

Immuuntherapie
‘Toen ontstond het idee om dat CMV op de één of andere manier te koppelen aan foute lymfocyten, zodat die weer een goed doelwit voor de afweer zouden vormen.’ Dat lukte. Het verbinden van één enkel CMV-peptide met het op alle CLL-cellen aanwezige eiwit CD20, bood voldoende aangrijpingspunt voor een aanval door T-cellen.

Lees hier meer over immuunceltherapie tegen huidkanker

‘In het lab werkt het prima’, aldus Kater. ‘Je hebt maar een paar CMV-moleculen nodig om een efficiënte afweerreactie te ontketenen. We hebben dus proof of principle, deze vorm van immuuntherapie werkt. Maar voor die daadwerkelijk toegepast kan worden in patiënten is uiteraard nog heel veel onderzoek nodig.’

terug naar boven

Undercover-cel ontmaskerd
‘Via de koppeling aan CMV kunnen we foute lymfocyten zichtbaar maken voor de afweer’, zegt Kater. ‘Maar er is nog een mogelijkheid: de co-stimulatie weer op gang brengen.

Recentelijk lukte dat in de Verenigde Staten met behulp van zogenaamde gentransfectie. Daarbij wordt een stukje DNA dat codeert voor een belangrijk co-stimulatoir molecuul ingebracht in CLL-cellen via een speciaal daarvoor ontwikkeld virus.

Uiteindelijk resulteert dit in de aanmaak van meerdere co-stimulatoire eiwitten op het celmembraan. De undercover-lymfocyt is daarmee ontmaskerd en kan worden opgeruimd.’

Geslaagde klinische trial
Die bevinding leidde tot een kleine klinische trial. In het lab werd bloed van CLL-patiënten door middel van gentransfectie van het gewenste gen voorzien en vervolgens weer teruggegeven aan de patiënt. Met spectaculaire gevolgen: de behandeling zorgde voor een zeer snelle afname van kankercellen in het bloed.

‘Eigenlijk tot ieders verbazing’, zegt Kater. ‘Door herstel van de co-stimulatie, weten we uit eerder onderzoek, neemt het aantal apoptose-remmende moleculen toe en ontstaat een verminderde gevoeligheid voor chemotherapie. Logisch, want als een cel alarmsignalen moet afgeven - ‘Hier dreigt gevaar!’- is het niet handig als hij tegelijkertijd in apoptose gaat.

Natuurlijk zal co-stimulatie van kankercellen op den duur ook leiden tot een immuunreactie. Maar dat duurt even – de betreffende T-cellen moeten eerst de tijd krijgen om de pas ontdekte vijand te spotten en een goede aanval voor te bereiden. Vooral de snelheid waarmee de opruimactie op gang kwam verbaasde ons dan ook.’

Nadere analyse van apoptose in leukemiecellen diende opheldering te verschaffen. Vooral een kwestie van het turven van pro- en anti-apoptotische eiwitten, van remmende en stimulerende factoren.

Koorddansen
Van Oers: ‘De balans daartussen is delicaat. Onder invloed van het meest gebruikte chemotherapeuticum bij CLL gaat bijvoorbeeld het niveau van slechts één enkel pro-apoptotisch eiwit omhoog. Maar toch is dat al voldoende om de cel tot zelfmoord aan te zetten. Iets vergelijkbaar gebeurt na gentransfectie. Zoals verwacht leidde dat tot een verhoging van het aantal anti-apoptotische eiwitten.

Met andere woorden: de zelfmoordpreventie verbeterde. Maar daarnaast bleek sprake van een forse stijging van één enkel eiwit dat cellen juist gevoeliger maakt voor geprogrammeerde celdood. Blijkbaar is dat voldoende om de balans naar de goede kant te doen doorslaan. Therapeutisch koorddansen tussen leven en dood – wellicht biedt dat aanknopingspunten voor toekomstig behandelbeleid.’

Het originele artikel verscheen eerder in AMC Magazine, het magazine van het AMC te Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op februari 2006

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl