Metabolomics: wat een vette lever ons over Diabetes vertelt

Metabolieten, de kleinere moleculen in onze stofwisseling, kunnen ziekten aan het licht brengen. Biochemicus Ruud Berger en zijn collega’s werken mee aan een project dat metabolomics – met tientallen miljoenen onderzoeksgeld van het NGI – op de kaart moet gaan zetten. Eh, hoe zegt u... Metabolomics?

Zeventien aandoeningen
Kleinere moleculen
Zak met chemicaliën
Ook omgevingsfactoren
Tientallen miljoenen
Slimme bio-informatica
Vervette lever
Bacteriële aanknopingspunten

De hielprik is een van de eerste zekerheden in het leven van een Nederlandse baby. In de regio MiddenOostNederland wordt het bloed dat met de hielprik wordt afgetapt eerst onderzocht in het RIVM, maar bij afwijkende waarden wordt de hulp ingeroepen van het metabolomics laboratorium van biochemicus Ruud Berger.

‘Wij onderzoeken het bloed sinds dit jaar op zeventien verschillende aandoeningen’, zegt Berger in het Wilhelmina Kinderziekenhuis (WKZ) van het UMC Utrecht. ‘Voor die datum keken we naar drie aandoeningen, waaronder fenylketonurie.’

terug naar boven

Zeventien aandoeningen
Fenylketonurie, waarschijnlijk bekender onder de afkorting PKU, is een erfelijke stofwisselingsziekte die bij kinderen tot ernstig hersenletsel leidt. Schakelt een baby na de PKUdiagnose echter over op een fenylalaninearm dieet, dan zijn de ziekteverschijnselen te vermijden. Berger: ‘Daar ligt natuurlijk de waarde van de zeventien aandoeningen die we met de hielprik opsporen; ze moeten op de een of andere manier te behandelen zijn.

Op dit moment kunnen we met onze metabolomicstechnieken in het babybloed al zeker vijftig aandoeningen vinden. Maar we beperken ons – op advies van de Gezondheidsraad en andere instellingen – tot die zeventien waaraan we iets kunnen doen.’ Berger en zijn collega’s Leo Klomp en Margriet Hendriks, respectievelijk celbioloog en biostatisticus, zijn enthousiast over de mogelijkheden van metabolomics.

Maar wat is metabolomics eigenlijk? ‘De term past in het rijtje van genomics, proteomics en transcriptomics’, zegt Berger. ‘Die termen worden niet door iedereen exact hetzelfde gebruikt, maar in grote lijnen markeren ze verschillende onderdelen in celfuncties, in celactiviteit.’

terug naar boven

Kleinere moleculen
Onze erfelijke eigenschappen liggen opgeslagen in de genen. Om actief te worden, moet de DNAcode van de genen eerst worden afgelezen en omgezet in een ‘tweede taal’, een RNAcode. Dankzij die vertaling – in vaktermen transcriptie genoemd – is het mogelijk om eiwitten te maken. Die eiwitten (proteïnen) zijn de werkpaarden in de cel.

Ze zijn de aanjagers en uitvoerders van de stofwisselingsprocessen, de metabole processen in de cel waarbij talloos veel kleine, biochemische stoffen worden gevormd, gebruikt en afgebroken. Berger: ‘Soms verwijst genomics uitsluitend naar de genen, maar in de meeste gevallen wordt het als een overkoepelende term gebruikt voor alles wat met de genen te maken heeft, dus als een verzamelnaam voor het hele vakgebied van genomics, transcriptomics, proteomics en metabolomics.

Transcriptomics staat voor het gebied dat tussen de genen en de eiwitten in ligt en proteomics geeft aan dat het gaat om onderzoek naar de eiwitten. Daarna komen we bij ons eigen specialisme, de metabolomics. In feite staat metabolomics voor de ultieme uitkomst van DNAactiviteit. In metabolomics proberen we de functies van de wat kleinere moleculen systematisch in kaart te brengen.’

terug naar boven

Zak met chemicaliën
Net als transcriptomics en proteomics, beperkt metabolomics zich niet uitsluitend tot onderzoek bij de mens. Celbioloog Klomp: ‘Op elk niveau en in elk organisme kun je metabolomicsonderzoek doen. In een heel organisme, zoals de rondworm, maar ook in een plantenextract of in eencellige organismen zoals gist en schimmels.

Wij zijn als ziekenhuislaboratorium vooral geinteresseerd in medisch onderzoek, zowel bij de mens als bij het dier. In weefsels en lichaamsvloeistoffen zoals bloed en urine zitten erg veel kleinere moleculen die we kunnen opsporen. Waarom willen we dat? Omdat die stoffen ons iets kunnen vertellen over gezondheid en ziekte, over de aard van een tumor of het succes van een therapie.’ In dat opzicht is metabolomics een nieuwe en erg belangrijke stap in het genomics onderzoek.

Genetisch onderzoek is belangrijk, maar vertelt ons niet alles over wat zich in een menselijk lichaam afspeelt. Ook de kennis van RNA en eiwitten is niet uitputtend als we ziekte en gezondheid in beeld proberen te brengen, stelt Klomp. ‘Vooral complexe ziekten die ontstaan via een subtiel samenspel van genen zijn voor genetici moeilijk te bewijzen.

Met metabolomics kijken we niet naar genen, RNA of eiwitten, maar naar de biologische eindproducten. Die biochemische stoffen vormen een direct verslag van wat er in het lichaam plaatsvindt. In zekere zin is de mens een zak met chemicaliën. Wij bekijken die biochemische stoffen om te zien wat er op dat niveau aan de hand is. Met metabolomics zitten we heel dicht tegen de feitelijke processen van gezondheid en ziekte aan. Omdat je aan het eind zit van de reeks DNA, RNA, eiwitten, biochemische stoffen.’

terug naar boven

Ook omgevingsfactoren
De genetica levert weliswaar het onderliggende basisplan, maar in de metabolomics krijgt dat basisplan steeds een actuele, concrete vorm. Metabolomics onderzoekt het variabele biologische systeem van dag tot dag, van minuut tot minuut, op ieder gewenst moment. Metabolomics speurt dus niet zozeer naar genen, RNA of eiwitten, maar naar de kleinere biochemische hoofdrolspelers waarin ook voeding, stress en andere omgevingsfactoren meegenomen worden.

Berger: ‘Metabolomics is geen vervan ging van transcriptomics of proteomics, maar juist een belangrijke, essentiële aanvulling. Om een organisme goed in beeld te brengen, heb je al die onderzoeksniveaus nodig. Dan pas krijg je zicht op het hele systeem. Metabolomics levert dan ook een wezenlijke bijdrage tot de systeembiologie.’ Dat de technieken voor transcriptomics en genomics al wat verder zijn ontwikkeld, heeft alles te maken met de complexiteit van metabolomics.

Klomp: ‘Transcriptomics richt zich op RNA. Al het RNA heeft dezelfde chemische eigenschappen, waardoor we met één technologie (DNAmicroarrays) om het even welk stukje RNA kunnen opsporen en identificeren. Bij proteomics ligt het iets gecompliceerder, maar ook daar kunnen de meeste problemen met één technologie worden aangepakt. Bovendien kunnen we door de universele genetische code een directe vertaalslag maken van DNA via RNA naar eiwitten en vice versa, waardoor we gemakkelijk verbanden kunnen leggen tussen genomics en proteomicsonderzoek.

Bij de metabolomics ligt dat veel ingewikkelder. Metabolieten – de kleinere moleculen in de stofwisseling – hebben sterk uiteenlopende chemische eigenschappen. Dus moeten we vaak verschillende technologieën toepassen om alle betrokken metabolieten in beeld te krijgen. Soms zijn zes, acht of zelfs tien verschillende technologieën nodig om een volledig beeld, een full coverage, te krijgen.

Ook is het veel lastiger om afwijkende metabolieten te vertalen naar afwijkende genen. Dat zijn belangrijke redenen waarom metabolomics in ontwikkeling nog achterloopt op transcriptomics en proteomics.’

terug naar boven

Tientallen miljoenen
Klomp voegt er meteen aan toe dat metabolomics zeker geen totaal nieuw vakgebied is. ‘Feitelijk hebben we in Utrecht al dertig jaar ervaring met metabolomics in het patiëntenonderzoek’, zegt hij. ‘Niet alleen via de hielprik, maar ook door ons onderzoek bij kinderen met een onbegrepen lichamelijke of geestelijke ontwikkelingsachterstand.

Op het gebied van de menselijke metabolomics draaien we internationaal mee met de toppers.’ Niet voor niets maakt Utrecht deel uit van een breed Metabolomicsconsortium met de industriële partners Philips, Unilever, Organon Biosciences, Solvay en de kennisinstellingen TNOZeist, Universiteit van Amsterdam, Universiteit Leiden en Wageningen Universiteit, dat met de onderzoeksafdeling Plant Research International erg veel kennis over plantenmetabolomics in huis heeft.

Op verzoek van het Netherlands Genomics Initiative (NGI) diende het consortium – met Leiden als penvoerder – vorig jaar een projectvoorstel in dat inmiddels ter goedkeuring is aangeboden aan het kabinet. De kans op succes is groot. Niet alleen vanwege de kwaliteit van het project, maar ook omdat metabolomics een essentieel onderdeel is van het biologische en biomedische onderzoek. ‘Wie het komende decennium in onderzoek en productontwikkeling mee voorop wil lopen, kan niet om metabolomics heen’, zegt Klomp.

terug naar boven

Slimme bio-informatica
Het metabolomicsproject van het consortium – met een looptijd tot 2014 en een begroting van meerdere tientallen miljoenen – kent twee poten. Berger: ‘Dat zie je ook in onze bijdrage terug. Aan de ene kant gaat het om technologieontwikkeling. We moeten onze verschillende technieken om de metabolieten op te sporen nog beter, breder toepasbaar en sneller maken om het onderzoek nog efficiënter uit te gaan voeren.

Bovendien leveren de technieken ongelooflijk veel gegevens op, die goed verwerkt moeten worden. Daarmee gaat onze biostatisticus Margriet Hendriks aan de slag.’ Hendriks: ‘Op onze afdeling staan nu zeven verschillende massaspectrometers, die – afhankelijk van de instelling – op verschillende manieren metabolieten detecteren.

Dat levert karrenvrachten data op, waarvan wij natuurlijk alleen de relevante gegevens willen hebben. Dat vraagt om de ontwikkeling van intelligente algoritmes en een heel eigen bioinformatische infrastructuur. Dat gaan we doen in nauw overleg met onze projectpartners.’

terug naar boven

Vervette lever
Voor de tweede poot – de toepassing van metabolomics bij het medisch onderzoek – gaat de groep van Berger vooral kijken naar de ontwikkeling van type 2 diabetes. In onze almaar dikker wordende obesitasmaatschappij komt type 2diabetes steeds vaker voor. Sommigen spreken zelfs van een epidemie.

De ziektekosten gerelateerd aan diabetes nemen de komende jaren sterk toe, waardoor preventie en behandeling hoog op de agenda staan. Deze vorm van suikerziekte is een frequent voorkomende component van het metaboolsyndroom. Deze naam suggereert al dat deze ziekte zich bij uitstek leent om te bestuderen met metabolomics.

Berger: ‘Een belangrijke oorzaak van diabetes is de vroege vervetting van de lever. Het lichaam kan vet op veel verschillende plaatsen opslaan, maar als het in de lever wordt opgeslagen, is dat vaak het eerste signaal dat de weg naar diabetes is ingeslagen. Wat maakt dat het lichaam de lever kiest als plaats voor de vetopslag? Welke factoren zetten dat proces in gang?

Dat weten we niet precies. Daarom willen we metabolomics gebruiken om het ontstaansproces van diabetes op heterdaad te betrappen. Misschien kunnen we met die informatie het proces vertragen of zelfs stoppen. Dat laatste zou natuurlijk helemaal geweldig zijn.’

terug naar boven

Bacteriële aanknopingspunten
Enkele recente onderzoeken geven aan hoe nuttig het metabolomicsonderzoek naar diabetes kan zijn. Klomp: ‘Andere onderzoeksgroepen hebben de metabolieten van een groep mensen met een vervette lever vergeleken met een groep zonder zo’n vervette lever. Merkwaardig genoeg vonden ze bij de mensen met een vervette lever afbraakproducten die de mens zelf nooit maakt.

De vraag is natuurlijk waar die nietmenselijke afbraakproducten vandaan komen. Het verrassende antwoord: het zijn afbraakproducten van bepaalde bacteriën die alleen voorkomen in het darmstelsel van mensen met een vervette lever! We weten niet of die bacteriën een oorzaak of een gevolg zijn van de vervette lever, maar het is in elk geval een opmerkelijk verschil.

Misschien spelen bacteriën een rol bij de ontwikkeling van diabetes. Uit deze verrassende bevinding blijkt ook meteen het belang van metabolomics, want zo’n bevinding had met transcriptomics en proteomics waarschijnlijk niet kunnen plaatsvinden.’ Onderzoek bij muizen maakt het bacteriële aanknopingspunt alleen maar interessanter.

Berger: ‘Op een congres in Manchester werd onlangs verteld dat dergelijke bacteriën bij diabetische muizen inderdaad de ontwikkeling van de ziekte versnellen. Het hoe en waarom weten we nog niet, maar we hebben zelf enkele factoren in het vizier die bij dit proces een rol kunnen spelen.

Met een eigen muizenmodel voor diabetes, de juiste metabolomicstechnieken, de nodige bioinformatica en de overkoepelende samenwerking in het consortium hebben we nu de ideale mix in huis om het metabolomicsonderzoek snel naar een hoger plan te tillen.’

terug naar boven

Laatst bijgewerkt op 25 september 2007

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl