Migraine: het brein weerspiegeld

Al sinds de geneeskunde bestaat zoeken we kenmerken ?die kunnen aangeven wat er in de mens gebeurt. We zouden graag de hersenpan optillen om te zien wat nu precies die erge hoofdpijn veroorzaakt. Onderzoekers van verschillende vakgebieden hopen dat het hersenvocht – af te nemen door een prik in de rug – hun iets kan vertellen.

Twijfel
Moderne onderzoekers
Geladen calciumdeeltjes - nadruk op migraine
Lage drempel voor pijn door prikkels
Blind schieten
Proteomics en peptidomics
Innovatief scheiden

Rondom de hersenen en het ruggenmerg stroomt doorzichtig vocht: het hersenvocht. Ook de hersenkamers – waarin het hersenvocht geproduceerd wordt – zijn met deze vloeistof gevuld. Hersenvocht functioneert als een soort stootkussen voor het brein. Het bevat nuttige stoffen zoals eiwitten en glucose om de neuronen te voeden en witte bloedcellen die eventuele infecties kunnen bestrijden.

Elk mens beschikt over zo’n 150 ml hersenvocht en per dag maakt hij 400-500 ml. nieuw vocht aan. Het vocht wordt dus regelmatig vervangen. Het afnemen ervan gaat door middel van een lumbaalpunctie: een prik met holle naald onder het ruggenmerg tussen twee wervels.

terug naar boven

Twijfel
'Dat het hersenvocht een afspiegeling vormt van de hersenen als het gaat om infecties of bepaalde andere ziekten, is algemeen geaccepteerd en wordt ook toegepast in de kliniek – bijvoorbeeld om de diagnose multiple sclerose te stellen. Je kunt echter ook de gehele biochemische samenstelling bekijken. Over dat aspect van hersenvocht is nog maar weinig bekend', vertelt prof. dr. Michel Ferrari (Neurologie).

'In het verleden was het lastig er wetenschappelijk onderzoek naar te doen. Mensen zijn, overigens ten onrechte, bang voor verlamming en men twijfelde of het nut van zulk fundamenteel onderzoek daartegen opwoog.'

Een paar jaar terug heeft de weg naar het biochemisch onderzoek van hersenvocht zich alsnog geopend. Dr. Gert Jan Lammers van de afdeling Neurologie toonde toen aan dat bij patiënten met narcolepsie, oftewel slaapziekte, in het hersenvocht een tekort bestaat van het hormoon hypocretine. Daarmee was het nut van wetenschappelijk onderzoek naar hersenvocht bewezen.

terug naar boven

Moderne onderzoekers
Verschillende groepen in het lumc namen vervolgens het initiatief om het CSForum (CSF = cerebrospinal fluid, de Engelse term voor hersenvocht) op te richten. “We zijn moderne onderzoekers en zullen ons daarom bezighouden met de onderzoeksgebieden genomics, proteomics, peptidomics en metabolomics”, aldus Ferrari.

Genomics houdt zich bezig met de genen, proteomics bestudeert de grote eiwitten, bij peptidomics komen de kleinere delen van eiwitten (peptiden) aan bod en metabolomics tenslotte concentreert zich op de kleinste chemische verbindingen, waaronder vetzuren, steroïden en overdrachtsstoffen als neurotransmitters.

De onderzoekers binnen het csforum richten zich in eerste instantie op twee aanvalsgewijze hersenziekten, migraine en narcolepsie, en op Complex Regional Pain Syndrom (CRPS), in Nederland ook wel posttraumatische dystrofie genoemd. crps ontstaat meestal na een trauma zoals een botbreuk en wordt gekenmerkt door ernstige pijn, zwelling, kleurverandering en krampstanden van het aangedane lid.

Bij verreweg de meeste mensen zorgt zo’n trauma niet voor dergelijke verschijnselen. Op de een of andere manier raakt bij een deel van de patiënten het centrale zenuwstelsel blijkbaar zodanig ontregeld dat de pijn chronisch wordt en er verkrampingen ontstaan.

terug naar boven

Geladen calciumdeeltjes - nadruk op migraine
Prof. dr. Rune Frants (Humane Genetica) en Ferrari zijn de initiatiefnemers van het onderzoek. De nadruk zal in het begin vooral liggen op migraine, omdat over deze aandoening het meeste bekend is.

De samenwerking tussen Ferrari en Frants bleek al eerder succesvol: met een muismodel wisten ze de eerste genetische afwijkingen op te sporen die ook bij mensen voor migraine zorgen. Een verstoring van het transport van geladen calciumdeeltjes naar de hersenen blijkt migraine te veroorzaken.

Het gaat hier om familiaire hemiplegische migraine, een vorm van erfelijke migraine waarbij ernstige migraineaanvallen gepaard gaan met zogenaamde auraverschijnselen en met (tijdelijke) verlamming aan één kant van het lichaam.

Onder auraverschijn-selen wordt verstaan: gezichtsvelduitval, het zien van lichtflitsen, vlekken of sterretjes, spraakstoornissen en tintelingen. Hun onderzoek leverde Ferrari een VICI-subsidie van NWO op, waarmee het huidige onderzoek deels gefinancierd wordt.

terug naar boven

Lage drempel voor pijn door prikkels
Van de familiaire hemiplegische vorm van migraine is bekend dat het transport van de geladen deeltjes continu is verstoord, ook in de evenwichtstoestand waarin een patiënt geen aanval heeft. “Iedereen kan overigens in bijzondere omstandigheden een migraineaanval krijgen, alleen bij een migrainepatiënt is de drempel zo laag dat een kleine prikkel, zoals slaaptekort of weersverandering, al kan zorgen voor een aanval”, legt Ferrari uit.

“Voorkomen van een aanval is beter dan genezen. Pijnstillers werken vaak maar matig bij migraine en de huidige medicijnen die een aanval moeten voorkomen, voldoen niet. We zijn daarom meer geïnteresseerd in het begin van een aanval dan in het verloop ervan.

Wat is er anders van dag tot dag, welke moleculen zijn daarbij betrokken? Waarom gaan de schietklare neuronen op een bepaald moment vuren en hoe kun je daar op ingrijpen? Het inzicht in dit proces is erg belangrijk, daarom willen we weten welke stoffen in het hersenvocht veranderen vlak voor een migraine-aanval.”

terug naar boven

Blind schieten
Er zijn twee verschillende manieren om hersenvocht te onderzoeken. “Bij de eerste methode heb je al een biochemisch mechanisme in gedachte waarvan je denkt dat het een rol speelt bij een ziekte.

Je kijkt dan naar bepaalde stoffen waarvan je weet dat die in dat mechanisme van belang zijn, bijvoorbeeld serotonine of glutamaat bij migraine. Zie je bij patiënten iets anders met die stoffen gebeuren dan bij gezonde proefpersonen? Dan zal het mechanisme waarschijnlijk inderdaad een rol spelen. Dit noemen we de targeted benadering.

De andere methode is nuttiger als je nog niet weet in welke richting je het moet zoeken: een soort blind schieten. Je bepaalt de profielen van gezonde mensen en van patiënten en zoekt naar verschillen – of je kijkt naar patiënten vlak voor, tijdens en na een aanval. Vind je verschillen, dan kun je je gaan afvragen in welk biochemisch straatje die passen.”

Frants en zijn collega’s meldden tien jaar geleden al dat het “migraine-gen” de oorzaak is van de bovengenoemde vorm van erfelijke migraine. Inmiddels zijn er al meerdere genen bekend. Als bekend is welk gen afwijkend is bij de mens, kan dit in een muis worden nagebootst. Dr. Arn van den Maagdenberg, universitair hoofddocent, ontwikkelde de ‘hoofdpijnmuis’ die onder andere voor dit onderzoek zal worden gebruikt.

De golf van zenuwreacties die door de hersenen trekt bij een migraine-aura blijkt bij de muis eerder op te treden, sneller te reizen en mogelijk langer door te gaan, in een groter deel van de hersenen. “We proberen natuurlijk een migraineaanval op te wekken, bijvoorbeeld door de muizen wakker te houden, en hopen dan veranderingen in het hersenvocht te zien.”

terug naar boven

Proteomics en peptidomics
Prof. dr. André Deelder (Parasitologie) zal binnen het CSForum de analyse van eiwitten in het hersenvocht verzorgen, oftewel de proteomics en – samen met prof. dr. Thomas Hankemeier van het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) – de peptidomics.

Hoe raakt een parasitoloog verzeild tussen de massaspectrometers? “Dat is een lang verhaal. Voor ons onderzoek naar de diagnostiek van schistosomiasis, een worminfectie, wilden we de suikergroepen van eiwitten bestuderen. Daarvoor hebben we toen onze eerste massaspectrometer aangeschaft. Gaandeweg kregen meer LUMC-groepen interesse in eiwitanalyse en hebben we steeds meer expertise opgebouwd.”

Inmiddels telt de afdeling Parasitologie maar liefst twaalf massaspectrometers. Deelder en dr. Oleg Mayboroda leiden ons rond langs de indrukwekkende apparatuur in het lab, inclusief de nieuwste aanwinst. Een massaspectrometer bepaalt met grote nauwkeurigheid de massa van een component en in combinatie met geavanceerde scheidingstechnieken kunnen ook complexe mengsels geanalyseerd worden.

Sommige apparaten kunnen de componenten ook nog fragmenteren, waardoor uit de brokstukken nog meer informatie voor de identificatie gehaald kan worden. “In hersenvocht zitten eiwitten in concentraties die ordes van grootte van elkaar kunnen verschillen. Die kun je niet tegelijk onderzoeken, daarom moet je eerst voorselecteren. Met behulp van antilichamen kun je de grote bulk verwijderen, waardoor ook componenten die in relatief lage concentratie aanwezig zijn, geanalyseerd kunnen worden.”

terug naar boven

Innovatief scheiden
In het Gorlaeuslaboratorium zal prof. dr. Thomas Hankemeier zich bezighouden met de metabolieten. “Die zijn bijzonder interessant omdat ze vaak hetzelfde zijn in mensen en dieren”, legt hij uit. Ook Hankemeier leidt ons rond door zijn indrukwekkende massaspectrometerpark.

Net als bij Deelders werk gaat er veel tijd en energie zitten in het innovatief scheiden van de verschillende stoffen voordat ze de massaspectrometer in gaan. “Binnen de grote hoeveelheid aan metabolieten en peptiden in het hersenvocht proberen we patronen en verbanden te ontdekken”, zegt Hankemeier.

“Welke moleculen elkaar beïnvloeden is de eerste stap in de zoektocht naar het mechanisme van het begin van migraine. Om verder op het mechanisme in te zoomen willen we weten wat er nu precies gebeurt in één enkele cel na een verstoring. We werken hier aan methoden om dat te onderzoeken.”

De onderzoekers zien de toekomst met spanning tegemoet. “We zijn de eerste ter wereld die de biochemische achtergrond van deze ziekten op deze manier gaan onderzoeken”, vertelt Ferrari trots. “Het is een intensief samenspel tussen analytisch chemici, bio-chemici, genetici en clinici. Dit onderzoek zal een van de Leidse speerpunten worden.”

Voordat er resultaten zullen volgen, moet eerst blijken hoe gevoelig en specifiek hersenvocht is als afspiegeling van de hersenen. Op dit moment zijn de onderzoekers nog aan ?de gang met testmonsters om te kijken hoe betrouwbaar het monster en de meetmethodes zijn. De samenstelling van het hersenvocht mag niet veranderen tussen het afnemen en het analyseren, ondanks voorbewerkingen zoals centrifugeren. Later dit jaar zal het echte onderzoek van start gaan.

Ferrari is optimistisch. “Wij gaan echt het wiel uitvinden!”

terug naar boven

Het originele artikel verscheen eerder in Cicero, het magazine van het LUMC te Leiden.

Laatst bijgewerkt op 3 maart 2006

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl