Recombinant DNA
Met dank aan dr. Pauline Evers
Recombinante DNA geneesmiddelen zijn in de regel eiwitten en worden al veel toegepast. Voor de productie van deze geneesmiddelen wordt erfelijk materiaal van mensen in cellen van dieren of planten geplaatst. Zo kunnen de geneesmiddelen in grote hoeveelheden gemaakt worden.
Techniek - bacteriën maken menselijke eiwitten
Recombinant staat voor het verplaatsen van erfelijk materiaal (DNA) naar een
andere dier- of plantensoort. Vaak wordt het DNA tussendoor ook aangepast. In de praktijk wordt
menselijk DNA naar gistcellen, cellen van hamsters en cellen uit de nieren van honden verplaatst zodat deze menselijke eiwitten maken
die na zuivering als medicijn gebruikt kunnen worden.
Dit klinkt gemakkelijker dan het is: het gen dat voor een eiwit codeert uit het erfelijk
materiaal halen en in een cel brengen zodat die het eiwit gaat maken. Even zuiveren
en klaar ben je! In werkelijkheid heeft dit nog heel wat voeten in de aarde. Genen per stuk
uit het erfelijk materiaal halen is inmiddels voor veel genen mogelijk. Maar van veel
erfelijke ziektes weten we niet precies welke genen verantwoordelijk zijn.
Wanneer wel bekend is welk gen nodig is, kan deze in een cel gebouwd worden. Het
voordeel van cellen is dat ze gemakkelijk te kweken zijn, zodat veel eiwitten
geproduceerd kunnen worden. Maar vaak blijkt dat een cel bij het maken van het eiwit
anders te werk gaat dan menselijke cellen. Bacteriën bijvoorbeeld, kunnen geen suikerketens aan de eiwitten vastmaken, zoals soms nodig is om een menselijk eiwit goed te laten werken.
In dat geval kunnen de (lastiger te kweken) cellen van zoogdieren uitkomst bieden, zoals
van de hamster of van de nieren van honden. Maar er zijn nog altijd eiwitten die niet in het laboratorium
te produceren zijn op een manier dat ze ook in de mens werken.
Veel controles maken het duur
Wanneer wel een geschikte productiemethode gevonden is, moeten de aangepaste cellen
gekweekt worden om genoeg eiwitten te kunnen produceren. Daarvoor wordt steeds een kleine
hoeveelheid cellen van een voorraad aan een kweekvat toegevoegd, waar ze zich vermeerderen.
Er moet steeds gecontroleerd worden of de voorraad niet is vervuild of veranderd. Ook
tijdens het opkweken moet gecontroleerd worden of de cellen hun werk goed blijven doen.
Het is immers levend materiaal!
Tot slot moeten de geproduceerde eiwitten gezuiverd worden van alle andere eiwitten
die de cellen hebben gemaakt. En dan vooral onderdelen van bacteriën, die
koorts kunnen veroorzaken. Ook dit moet natuurlijk zeer goed gecontroleerd worden. Het
zoeken naar de juiste productiemethode en alle controles maken recombinant DNA
geneesmiddelen zeer kostbaar.
Toepassing
Zoals je hierboven al kon lezen, wordt recombinant DNA ingebouwd in cellen. Dit is
bijvoorbeeld het geval voor de productie van insuline voor de behandeling van
diabetespatiënten (suikerziekte) dat al sinds 1982 wordt gemaakt. Maar ook interferon (1986) en menselijk groeihormoon (1987).
Ziekte van Pompe
Een eiwit dat niet in bacteriën geproduceerd kan worden, maar wel in Chinese
hamstercellen is Alpha-glucosidase voor de behandeling van de Ziekte van Pompe. Op dit
moment worden klinische testen gedaan met recombinant eiwit als medicijn. Dezelfde
testen worden gedaan voor recombinant DNA geneesmiddel tegen Hereditaire Angio-oedeem,
wat in konijnen(melk) wordt gemaakt.
Onderzoek
Nu het complete erfelijke materiaal van de mens bekend is wordt er steeds meer bekend
over de functies van onze genen. Daardoor duiken er nog steeds genen op die de oorzaak van
monogene ziekten blijken te zijn. Deze genen zijn in principe geschikt voor de recombinant
DNA technologie. Omdat recombinant DNA technologie op steeds meer onderzoeksterreinen wordt
toegepast is er in elk Nederlands onderzoeksinstituut of academisch ziekenhuis wel een
vakgroep die zich bezighoudt met recombinant DNA.
Wetgeving - Nederland en Europa
Het maken van recombinant DNA geneesmiddelen is aan verschillende regels gebonden.
Wanneer bij de productie genetisch aangepaste organismen (GGO's) worden gebruikt, zijn de
Europese richtlijnen 98/81/EG en 01/18/EG van belang. De eerste richtlijn (98/81/EG) regelt
dat GGO's alleen onder goede bescherming gekweekt mogen worden, zodat het aangepaste DNA
niet buiten het laboratorium terecht kan komen. De tweede richtlijn (2001/18/EG) stelt
strenge regels voor wanneer GGO's opzettelijk buiten het laboratorium terecht komen.
Bijvoorbeeld wanneer genetisch aangepaste muggen worden ingezet bij de bestrijding van
malaria. Beide Europese richtlijnen zijn in de Nederlandse wet overgenomen in het
Besluit GGO Wet milieugevaarlijke stoffen en de Regeling GGO.
COGEM - genetische modificatie
Voor een onderzoek, waarbij aan het erfelijk materiaal van organismen gesleuteld wordt,
kan starten, moet er in Nederland een vergunning verleend worden door het Ministerie van
VROM. Het ministerie vraagt daarvoor advies aan de Commissie Genetische Modificatie
(COGEM).
CCMO en CBD - onderzoek bij proefpersonen
Wanneer tijdens een klinische studie een recombinant DNA geneesmiddel getest wordt op
patiënten, moet er toestemming gegeven worden door de Centrale Commissie Mensgebonden
Onderzoek (CCMO). Deze commissie valt onder het Ministerie van VWS.
Voor de productie van recombinante DNA geneesmiddelen in genetisch aangepaste dieren
is toestemming nodig van de Commissie Biotechnologie bij Dieren (CBD), verbonden aan het
Ministerie van LNV.
Patenten
Zoals gezegd is de productie methode van recombinante DNA geneesmiddelen erg kostbaar. Bovendien mag alleen het bedrijf dat een patent op het medicijn heeft het medicijn produceren. Zo krijgt dit bedrijf de kans de kosten van de ontwikkeling terug te verdienen en zijn de prijzen zeker de eerste jaren hoog.
Goedkoper?
Van een aantal medicijnen zijn de patenten verlopen, wat goedkopere productie door andere bedrijven mogelijk maakt. In theorie zouden goedkope labtests aan kunnen tonen dat het medicijn goed werkt. Als biotechproducenten bijvoorbeeld hun productieproces aanpassen zijn ter controle labtests voldoende en hoeven ze geen nieuwe klinische proeven te doen. Maar bij een nieuwe, gekopieerde productielijn bij een ander bedrijf is niet duidelijk wat de eisen zijn. Doordat de wet onduidelijk is over de vereiste controles, worden er nog niet op grote schaal goedkopere recombinant DNA geneesmiddelen geproduceerd. Medicijnen waarvan het patent is verlopen zijn bijvoorbeeld bepaalde varianten van EPO, insuline en groeihormoon.
Maatschappelijke consequenties
Omdat genetisch materiaal door cellen vermeerderd, doorgegeven en uitgewisseld kan worden,
is voorzichtigheid altijd geboden bij onderzoek met recombinant DNA. Uitgangspunt is dat
door de mens aangepast materiaal geen eigen leven gaat leiden. Daarom wordt er in principe
geen toestemming gegeven voor onderzoek waarbij recombinant DNA in levende organismes wordt
ingebouwd. Tenzij...
- het doel zwaarwegend genoeg is,
- er geen onaanvaardbare gevolgen zijn voor
gezondheid en welzijn van mens en dier en voor
milieu en samenleving
- en als er geen alternatieven zijn.
Maar de termen 'onaanvaardbaar' en 'zwaarwegend' laten ruimte open voor interpretatie. Daarom wordt iedere aanvraag voor het maken van of werken met een recombinant DNA organisme getoetst door de overheid (COGEM).
Een voorbeeld van een zwaarwegend doel is het inbouwen van recombinant DNA in bacteriën
voor de productie van factor IX voor hemofilie patiënten. Daardoor is voor hen de kans op
besmetting met HIV en hepatitis verdwenen, wat een groot probleem was toen factor IX nog
uit donorbloed werd gezuiverd.
Toekomst
Recombinant DNA zal een belangrijke rol blijven spelen bij de productie van eiwitten voor
de behandeling van monogene ziekten. Recombinant DNA wordt ook toegepast bij de ontwikkeling
van gentherapie. Daardoor zal recombinant DNA in de toekomst niet alleen worden gebruikt
voor de productie van eiwitten die later aan een patiënt toegediend kunnen worden. Maar
ook voor de productie van eiwitten direct in het lichaam.
Met dank aan dr. Pauline Evers, beleidsmedewerker van de VSOP te Soestdijk.
Eelco Soeteman
Laatst gewijzigd op 2 mei 2006
Nieuwe behandeling hemofilie A goedgekeurd
