Voorspellende variaties

Voor reumapatiënten bestaan verschillende medicijnen: sommige met veel bijwerkingen, andere met minder. Een geliefd middel met milde bijwerkingen, methotrexaat (MTX), werkt slechts bij de helft van de patiënten. Een dilemma voor artsen: hoe voorspel je voor wie methotrexaat voldoende is en wie er vervelendere middelen bij moet slikken? Genetisch onderzoek biedt hulp.

Favoriet middel
De genen in
Biobank
Onderbouwing

Maatwerk is natuurlijk het mooist – niet alleen voor kleding, maar ook in de kliniek. Voor elke patiënt een behandeling die is toegesneden op zijn persoonlijke eigenschappen. Maar waar een kleermaker alle maten die hij nodig heeft kan opmeten, heeft een arts te maken met erfelijke eigenschappen die vaak niet direct zichtbaar zijn, maar die wel het beloop van een ziekte of de reactie op medicijnen kunnen bepalen. Dan is het moeilijk om een op het individu afgestemde behandeling te geven.

Voor patiënten met reumatoïde artritis is de mogelijkheid van maatwerk nu een stapje dichterbij gekomen dankzij de samenwerking tussen reumatoloog prof. dr. Tom Huizinga, prof. dr. Henk-Jan Guchelaar (hoogleraar klinische farmacie) en ziekenhuisapotheker Judith Wessels, die promotieonderzoek doet bij de afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie onder begeleiding van beide hoogleraren.

'We werken nu anderhalf jaar samen en zijn veel verder gekomen dan ik voor mogelijk had gehouden', zegt Huizinga. Een artikel over het onderzoek verscheen vorige maand in Arthritis and Rheumatism, een tweede publicatie komt eraan.

terug naar boven

Favoriet middel
Reumatologen zaten met een dilemma. Sinds tien jaar proberen ze reumatoïde artritis bij nieuwe patiënten zo snel mogelijk de kop in te drukken. 'De ziekte ontstaat door een ontsporing van het afweersysteem, waarbij een ontstekingsreactie op gang komt en afweercellen de gewrichtskapsels gaan aanvallen', zegt Huizinga.

'De gewrichten lopen steeds meer schade op. Als je dat proces van ontsteking en afweer vroeg stopt, kun je die schade voorkómen of beperken. Bovendien heb je dan een grotere kans dat de ziekte tot rust komt.'

Voor- en nadelen
De middelen voor een snelle en stevige aanpak zijn er wel, maar ze zijn niet allemaal even prettig. Veel middelen, zoals de ontstekingsremmers infliximab, prednison en sulfasalazine, hebben vervelende bijwerkingen of zijn erg duur.

Methotrexaat
Favoriet bij reumatologen is methotrexaat, dat ze sinds zo'n vijftien jaar als middel van eerste keus gebruiken. 'Het wordt goed verdragen, is effectief en spotgoedkoop', vertelt Huizinga. 'Maar het probleem is dat het bij maar ongeveer de helft van de patiënten werkt.'

Dilemma
En daar zit het dilemma. Geeft hij alle nieuwe reumapatiënten alléén methotrexaat, dan zal bij de helft van hen de ziekte voortschrijden en de gewrichtsschade toenemen, wat met andere medicijnen erbij voorkómen had kunnen worden.

Maar geeft hij alle nieuwe patiënten een combinatie van methotrexaat en een ander middel, dan zit de helft van de patiënten met bijwerkingen die niet nodig waren geweest. Daarom willen reumatologen kunnen voorspellen bij wie methotrexaat alléén voldoende is en wie nog een ander middel erbij nodig heeft.

'We weten al dat mannen, slanke mensen en mensen die minder lang of minder ernstig reuma hebben, gemiddeld beter op methotrexaat reageren. Maar dat is nog onvoldoende om de goede behandeling te kunnen kiezen.' Daarom wil hij er nu ook farmacogenetische gegevens bij betrekken: erfelijke eigenschappen die de werking van een geneesmiddel beïnvloeden. En dat is het werkterrein van Judith Wessels.

terug naar boven

De genen in
Hoe vind je relevante erfelijke eigenschappen in de pakweg twintig- à dertigduizend genen die een mens heeft? 'We zijn uitgegaan van de twee hypothesen die er zijn over de werking van methotrexaat tegen reumatoïde artritis', zegt Wessels.

Methotrexaat bestaat al heel lang als medicijn tegen kanker. Het grijpt in op de zogenoemde folaatcyclus, een samenhangende reeks processen waarbij de bouwstenen voor dna worden gevormd. Methotrexaat remt enzymen die daarbij zijn betrokken. Het gevolg is dat tumorcellen zich niet meer kunnen delen, want elke dochtercel zou dan een totaal dna-pakket moeten krijgen en dat kan niet meer gemaakt worden. 'De eerste hypothese waarvan ik ben uitgegaan is dat methotrexaat op deze manier ook de aanmaak van afweercellen tegengaat. Maar dat idee was omstreden, want reumatologen geven het middel eenmaal per week in een zeer lage dosis en men kon zich niet voorstellen dat dat genoeg is om de celdeling te remmen.'
De tweede hypothese is dat methotrexaat andere enzymen blokkeert met als gevolg dat er adenosine vrijkomt. En adenosine is een veelzijdig stofje dat onder meer ontstekingen dempt.

In de literatuur zocht Wessels beschrijvingen van de enzymen en van klinisch belangrijke genetische variaties erin. Die variaties zijn terug te voeren op variaties in de genen die voor de enzymen coderen. Wessels bekeek tot nu toe tien variaties in acht genen. Ze kon er vrij snel achter komen of die variaties de werking van methotrexaat beïnvloeden, omdat er al een prachtig patiëntenbestand beschikbaar was.

terug naar boven

Biobank
Het gaat hier om de patiënten die hadden meegedaan aan de zogenoemde BeSt-studie (Behandelstrategieën) van een aantal ziekenhuizen, waaronder het lumc; de studie is gecoördineerd door dr. Cornelia Allaart (Reumatologie). Het bestand was prachtig, omdat het een goed afgebakende groep patiënten betrof: volwassenen die niet langer dan twee jaar reuma hadden en daar niet eerder medicijnen voor hadden gebruikt.

Er waren mensen bij die een half jaar lang alleen methotrexaat geslikt hadden en na drie maanden en zes maanden was op een gestandaardiseerde manier gemeten hoe actief de ziekte was. 'De deelnemende artsen hadden veel werk verricht en wij mochten hun gegevens gebruiken', zegt Wessels.

In het bloed van de patiënten bekeek zij de tien genvariaties en toen kon ze de variaties vergelijken met het resultaat van de methotrexaatbehandeling. Ze gebruikte gegevens van ongeveer tweehonderd personen.

terug naar boven

Onderbouwing
Wessels vond inderdaad genetische verschillen in de enzymen die van belang zijn voor reumatologen. Vijf varianten in vier genen bleken de kans op succes van een methotrexaat- behandeling te vergroten, twee varianten in een enzym van de folaatcyclus en drie varianten in drie enzymen die betrokken zijn bij het vrijmaken van adenosine .

'Dat moet haast wel betekenen dat methotrexaat op beide manieren zijn werkzaamheid uitoefent', zegt Huizinga. 'Dat is op zich al een mooie vondst.'

Bij ongeveer eenderde van de patiënten heeft methotrexaat bijwerkingen, meestal milde. Sommige mensen worden er wat misselijk van; er is een kans op longproblemen, maar die kans is heel klein; en er is een kans op leverklachten, maar die zijn met foliumzuur (vitamine b11) te voorkómen.

Patiënten vinden bijwerkingen vooral een bezwaar als het medicijn weinig helpt. Ongeveer 5 procent van de patiënten stopt met methotrexaat vanwege de bijwerkingen. Wessels vond ook twee genvarianten die de kans op bijwerkingen vergroten.

De onderzoekers willen al die nieuwe genetische kennis integreren met wat men al wist over de reactie van patiënten op methotrexaat en dan een model maken waarmee een reumatoloog de effectiviteit van het medicijn voor elke afzonderlijke patiënt kan voorspellen. Dan kan hij in samenspraak met die patiënt een goed onderbouwde beslissing nemen over de aanpak van vroege reuma: alleen methotrexaat of nog een middel erbij.

Maar eerst gaan de onderzoekers extra genetische kennis vergaren; Wessels zal nog verschillende enzymen onderzoeken.

Het originele artikel verscheen eerder in Cicero 7, juni 2006, het magazine van het LUMC te Leiden.

Laatst bijgewerkt op 19 juni 2006

terug naar boven

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl