Een duur succes

Het scheelde maar weinig of het Amerikaanse biotech bedrijf IDEC Pharmaceuticals was failliet gegaan aan zijn eigen vondst, een experimenteel geneesmiddel voor het non-Hodgkin-lymfoom (NHL). Dit medicament was zo duur, dat het de grootste moeite kostte om het te testen op een voldoende aantal patiënten.

Effectief is het middel echter wel. Onlangs maakte een trial onder leiding van de hematologen prof. Rien van Oers (AMC) en prof. Ton Hagenbeek (AMC/UMCU) duidelijk dat rituximab, zoals de stof heet, de behandeling van de meest voorkomende variant van NHL spectaculair kan verbeteren.

Het non-Hodgkin-lymfoom
Ontspoorde B-cellen te lijf
Uitzonderlijk (duur)
Wat de Nederlanders onderzochten
Ethische consequenties
Spectaculaire resultaten
Onmogelijke situaties

Het non-Hodgkin-lymfoom
Wereldwijd lijden zo'n anderhalf miljoen mensen aan het non-Hodgkin-lymfoom, een type lymfeklierkanker. De ziekte manifesteert zich in verschillende varianten, waarvan de meest voorkomende de laaggradige vorm is. Jaarlijks krijgen ongeveer duizend Nederlanders deze variant.

Hun B-cellen zijn op hol geslagen en ze kampen met klachten als opgezette lymfeklieren, lever en milt, en soms ook koorts, nachtzweten, gewichtsverlies en vermoeidheid. Cytostaticabehandelingen kunnen deze ontsporing bij de meesten wel enige tijd in het gareel krijgen, maar de ziekte keert steeds onverbiddelijk terug. Uiteindelijk bezwijken de patiënten toch, meestal aan een infectie of bloeding.

Ontspoorde B-cellen te lijf
Antonio Grillo-Lopez van IDEC Pharmaceuticals bedacht in de jaren negentig in samenwerking met onderzoekers van Stanford University een andere strategie om ontspoorde B-cellen te lijf te gaan. Hij ontwikkelde de monoklonale antistof rituximab (merknaam MabThera), die bindt aan het antigen CD20, een eiwit dat voorkomt op vrijwel alle soorten non-Hodgkin-lymfomen (en op normale B-cellen).

Na binding van rituximab aan het CD20-antigen kan de natuurlijke afweer van het lichaam lymfomen opruimen die ongevoelig blijken voor cytostatica, zo was de gedachte van Grillo-Lopez. Dat rituximab ook gezonde B-cellen zou aantasten maakt niet uit, want de stamcellen in het beenmerg hebben geen CD20 op hun oppervlak en maken na de behandeling vanzelf weer nieuwe B-cellen aan.

Meer over Stamcelonderzoek

Meer over stamcellen in het beenmerg

terug naar boven

Uitzonderlijk (duur)
Samen met een aantal Amerikaanse hematologische centra deed IDEC een kleine studie met 166 patiënten bij wie de ziekte na diverse keren chemotherapie toch weer was teruggekomen. Rituximab sloeg bij ongeveer de helft van deze patiënten geheel of gedeeltelijk aan. Voor de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA was dat voldoende reden om het in 1997 toe te voegen aan de lijst van voor deze indicatie geregistreerde geneesmiddelen, wat uitzonderlijk is op basis van één, niet gerandomiseerde fase II studie.

IDEC moet echter een zucht van verlichting hebben geslaakt omdat het bedrijf financieel bijna aan de grond zat door het onderzoek. Het kon zich per patiënt maximaal vier injecties in een jaar veroorloven, zo duur was het middel. Alles bij elkaar telde IDEC zo'n zeshonderd miljoen dollar neer voor de registratiestudie.

terug naar boven

Moeizame onderhandelingen
Van Oers en Hagenbeek volgden het pionierswerk van Grillo-Lopez op de voet en besloten een trial op te zetten om te achterhalen hoe non-Hodgkin-patiënten optimaal kunnen profiteren van Rituximab.

Wat de Nederlanders onderzochten
Afgelopen december presenteerden ze in Atlanta tijdens het jaarcongres van de American Society of Hematology resultaten waarvan ze alleen hadden durven dromen toen ze in 1998 begonnen. De trial moest twee vragen beantwoorden. 'Ten eerste wilden we weten of patiënten bij wie de ziekte na chemotherapie was teruggekeerd in grotere aantallen beter zouden reageren op een combinatie van rituximab met chemotherapie', zegt Van Oers.

Bekend was alleen dat zo'n aanpak in elk geval niet extra toxisch (giftig, red.)was voor patiënten. 'En ten tweede wilden we weten hoe lang de lymfomen zouden wegblijven als we patiënten na chemotherapie, al dan niet gecombineerd met rituximab, aansluitend een onderhoudsbehandeling zouden geven waarbij ze twee jaar lang eens in de drie maanden een infuus met rituximab kregen.'

Om betrouwbare conclusies te kunnen trekken, waren er zeshonderd patiënten nodig voor de trial. Dat betekende dat de studie internationaal van opzet moest zijn, want anders zou het te lang duren voor er voldoende deelnemers gevonden waren. In het begin liep de studie slecht omdat in enkele Europese landen de lokale vestiging van farmaceut Roche, dat de Europese licentie voor rituximab bezit, pas na moeizame onderhandelingen bereid bleek het middel gratis af te staan. Vier injecties kosten namelijk achtduizend euro.

'We hebben een aantal keer overwogen of we niet beter konden stoppen, maar twee jaar na de start van de trial deed ook de Canadese lymfoom studiegroep mee en ging het ineens hard', zegt Van Oers. Uiteindelijk leverden 130 centra uit 18 verschillende landen patiënten voor de studie.

terug naar boven

Ethische consequenties
In maart 2004 deed de onafhankelijke stuurgroep die de trial bewaakte, een analyse van de effecten op de 465 patiënten die op dat moment waren ingestroomd. Toen bleek dat ook bij dit aantal patiënten al duidelijk was dat het combineren van rituximab met chemotherapie leidde tot meer en betere respons. De stuurgroep concludeerde daarom dat het onderzoeksteam de studie niet in deze vorm kon voortzetten, omdat het niet ethisch was om patiënten te blijven behandelen met alleen chemotherapie, zonder rituximab.

Van Oers en Hagenbeek stuurden vervolgens een aangepaste versie van de studieopzet voor goedkeuring langs de medisch-ethische commissies. Dat proces kostte zo veel tijd dat ze werden ingehaald door de resultaten van een nieuwe tussentijdse analyse door de stuurgroep.

terug naar boven

Spectaculaire resultaten
'Daaruit bleek dat ook de onderhoudsbehandeling zo veel extra verbetering opleverde bovenop het effect van de combinatietherapie, dat het eveneens onethisch was om te werken met een controlegroep die er geen kreeg', zegt Van Oers. 'We hadden dus een hoop werk voor niks gedaan, maar de resultaten waren zo spectaculair dat we dat er graag voor over hebben gehad.'

terug naar boven

Onmogelijke situaties
De groep die helemaal geen rituximab kreeg, bleef gemiddeld een kleine twaalf maanden gevrijwaard van ziekte, maar die ziektevrije periode liep op tot 42 maanden na een aansluitende onderhoudsbehandeling met rituximab.

Kregen ze in eerste instantie chemotherapie én rituximab maar geen nabehandelingen dan bleef de ziekte 23 maanden weg, maar mét onderhoudsbehandeling steeg dat tot gemiddeld 52 maanden.

'De onderhoudsbehandeling levert dus in elk geval ongeveer tweeëneenhalf jaar extra ziektevrije overleving op', zegt Van Oers. Daarnaast bleek ze het risico op overlijden ten gevolge van het lymfoom ongeveer te halveren. Nog beter zou het uiteraard zijn als NHL-patiënten helemaal niet meer overlijden na een combinatietherapie en aansluitend een onderhoudsbehandeling met rituximab.

Eventuele genezing?
Maar het is volgens Van Oers nog te vroeg om iets te kunnen zeggen over eventuele genezing. 'Dat zal de tijd moeten leren, want we blijven deze groep patiënten volgen. Zelfs als ze uiteindelijk toch overlijden, kan rituximab echter de kwaliteit van leven van deze patiënten enorm verbeteren. Ze kunnen immers veel langer normaal blijven functioneren.'

Hoe het gebruikt gaat worden
Roche zal rituximab nu eerst bij de Europese geneesmiddelenautoriteit EMEA laten registreren voor gebruik als onderhoudsbehandeling. Na registratie valt het middel onder de regeling voor dure geneesmiddelen, wat betekent dat de verzekeraars tachtig procent van de kosten vergoeden en dat het behandelende ziekenhuis de resterende twintig procent moet bijpassen.

Gezien de prijs van de injecties kan de therapie zwaar gaan drukken op de ziekenhuisbudgetten. Een kliniek die in een jaar honderd patiënten behandelt, moet zo'n 160.000 euro bijdragen. Dat zijn zulke hoge bedragen dat sommige ziekenhuisdirecties wellicht geneigd zullen zijn om een limiet te stellen aan het voorschrijven van rituximab (en andere dure medicijnen), om binnen het budget te kunnen blijven.

'Dat veroorzaakt onmogelijke situaties in de spreekkamer, waar je patiënten en hun behandelaars niet mee mag opzadelen', vindt Van Oers. 'Het wordt hoog tijd dat de overheid een betere regeling bedenkt voor het gebruik van dure medicijnen in de gezondheidszorg.'

Het originele artikel verscheen eerder in AMC Magazine, februari 2006, het magazine van het AMC te Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op 14 juni 2006

terug naar boven

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl