TV kijken met gentherapie?

Sinds 1 september bestaat binnen het AMC een speciaal ‘ophthalmogenetisch spreekuur’ voor oogpatiënten. Want de genetica heeft inmiddels voldoende concreets te bieden aan mensen met erfelijk bepaalde oogaandoeningen. Op het gebied van diagnose en behandeling, en binnen afzienbare tijd misschien zelfs met hulp van gentherapie.

Gentherapie
Vitamine A
Schaarste
Op de drempel

Gentherapie
Sinds de opkomst van de moderne genetica wordt er al over gesproken: gentherapie. Het vervangen van defecte genen door een gezonde versie spreekt dan ook enorm tot de verbeelding. Maar een echte, geregistreerde therapie ligt tot op heden nog nergens bij een apotheek in het schap.

Toch durft Arthur Bergen, hoogleraar Moleculaire genetica van multifactoriële oogaandoeningen, er wel een gokje op te wagen dat een van de eerste geregistreerde gentherapieën er een zal zijn voor een oogaandoening.

‘Het oog biedt grote voordelen voor deze aanpak’, zegt Bergen. ‘Het is goed bereikbaar voor lokale behandeling, het ligt min of meer beschermd in het hoofd en eventuele bijwerkingen van gentherapie, zoals ontstekingen, zullen zich daardoor vaak beperken tot het oog alleen.’

Succes
Bij proefdieren wordt al succes geboekt, weet Bergen. ‘Knock-out muizen, die een genetisch defect aan hun oog hebben gekregen, kunnen daar weer vanaf worden geholpen met behulp van experimentele gentherapie.

Hiermee zijn ook goede resultaten behaald bij muizen met de erfelijke oogziekten oculair albinisme, retinoschisis, en een aantal vormen van retinitis pigmentosa, het “kokerzien”. En in de Verenigde Staten leven drie beroemde Briard honden die al vijf jaar geleden van hun erfelijke retinitis pigmentosa werden afgeholpen met behulp van gentherapie.

Deze honden hadden bij hun geboorte een defecte versie van het gen RPE65 in hun cellen, waardoor ze uiteindelijk niets meer konden zien. Toen de cellen van hun netvlies werden behandeld met een goedaardig virus waar een correct exemplaar van RPE65 aan was toegevoegd, kregen zij zestig procent van hun gezichtsvermogen terug.’

Belangrijke rol
Volgens Bergen, hoofd van de onderzoeksgroep Ophthalmogenetica bij het Nederlands Instituut voor Neuroscience (NIN) – de samensmelting van het voormalig Interuniversitair Oogheelkundig Instituut (IOI) en het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (NIH) - is het niet vreemd dat juist het oog een belangrijke rol speelt in het veld van de klinische genetica.

‘Het oog heeft van oudsher een rijke traditie binnen dit wetenschapsgebied. Dat komt onder andere omdat oogafwijkingen relatief eenvoudig te onderzoeken zijn. Je kunt vaak zonder enige fysieke ingreep de functie en pathofysiologie van de fundus, het netvlies en de bloedvaten bestuderen.

Tegelijkertijd is het oog als complex orgaan relatief “oververtegenwoordigd” binnen de genetische aandoeningen. Omdat het zo’n complex orgaan is, zijn er ook relatief veel genen bij betrokken. Dat zorgt er weer voor dat er bij maar liefst een kwart van alle beschreven monogene aandoeningen - ziekten waarbij maar één gen defect is - ook iets met het oog aan de hand is.’

terug naar boven

Vitamine A
In Nederland leven ongeveer vijftigduizend blinden en slechtzienden die hun kwaal danken aan een monogenetische aandoening. Inmiddels zijn al ruim honderd genen bekend die een dergelijke aandoening op hun geweten kunnen hebben.

Bij ongeveer de helft van deze genen leidt een defect tot ‘kokerzien’ door retinitis pigmentosa of tot vroeg beginnende macula degeneratie, de ‘ziekte van de gele vlek’, die juist voor centraal gezichtsverlies zorgt.

Retinitis pigmentosa

De meest belangrijke oogkwaal bij de Westerse mens op gevorderde leeftijd is evenwel een multifactoriële aandoening. Want bij het ontstaan van leeftijdsgebonden macula degeneratie, AMD, kan naast een handvol genen ook een complex van omgevingsfactoren een rol spelen.

Op dit moment heeft vier procent van de bevolking boven de zestig jaar AMD. Door de beruchte vergrijzing zal het absolute aantal patiënten in de komende twintig jaar vermoedelijk verdubbelen.

Meer over retinitis pigmentosa op erfelijkheid.nl

Meer over macula degeneratie op erfelijkheid.nl

Grote collectie
Sinds de jaren zestig is er door professor Willem Delleman in het Wilhelminagasthuis en later door zijn opvolgers binnen de afdeling Ophthalmogenetica van het IOI –thans NIN - gewerkt aan een enorme database met genetische informatie over oogziekten: het nationaal archief genetische oogziekten.

Dat archief bevat nu klinische gegevens van niet minder dan tweeëntwintigduizend patiënten met erfelijke oogziekten uit ongeveer negenduizend families. Daarnaast zitten er achtduizend DNA-monsters in en nog eens duizend serummonsters en tenminste tweeduizend uitgewerkte DNA/gen-typeringen.

Bergen: ‘Deze collectie is één van de grootste in de wereld en is van grote wetenschappelijke, klinische en maatschappelijke waarde. Het genetisch onderzoek, onder andere aan deze database, levert in een nog steeds groeiend aantal gevallen een enorme verfijning op van de diagnostiek.

Waar het vroeger bij wijze van spreken nog kon voorkomen dat drie oogartsen met drie subjectieve, beschrijvende diagnoses kwamen bij één genetisch ziektebeeld, kunnen we nu door het opsporen van een gendefect één objectieve diagnose stellen.

Daardoor krijg je duidelijker zicht op de uitingen en de overerving van verschillende uiteenlopende ziektebeelden. De erfelijkheidsvoorlichting aan patiënten en families met erfelijke oogafwijkingen is daardoor ook verbeterd.’

Stimulans
De koppeling van specifieke genen aan een doorgaans goed te bestuderen kwaal heeft ook het basale onderzoek een enorme stimulans gegeven. Veel meer dan, zeg maar, neurologen, zijn de ophthalmogenetici in staat om tot op moleculair niveau de hele cascade van gebeurtenissen te beschrijven die tot een ziekte leiden. Op die manier kunnen zij aan een deel van de genetische diagnoses ook therapieën of adviezen koppelen.

Bergen: ‘In het algemeen werd bijvoorbeeld vaak gezegd dat mensen met retinitis pigmentosa baat zouden kunnen hebben bij een vitamine A supplement. Nu blijkt dat een goed omschreven subpopulatie van patiënten met een bepaalde specifieke genmutatie, ABCR, juist géén vitamine A moet krijgen, omdat dit bij hen juist contraproductief werkt.’

terug naar boven

Schaarste
Aan de niet eens zo heel verre horizon ziet Bergen dus ook de ‘futuristische’ gentherapie naderen.

‘Onze groep ontdekte enige jaren geleden dat mutaties in het CRB1 (RP12) gen retinitis pigmentosa veroorzaken. We weten inmiddels dat in Nederland ongeveer één op de twintig patiënten met deze aandoening mutaties in dit gen heeft. Samen met twee andere onderzoeksgroepen op het NIN en de afdeling Oogheelkunde van het AMC proberen wij daarvoor een therapie te ontwikkelen.’

Met Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) en een onderzoeksgroep in Engeland werkt de groep van Bergen ook aan een gendefect in een ander gen: RPGRIP. In dit geval is zelfs al het bewijs geleverd dat RPGRIP-knock-out muizen succesvol behandeld kunnen worden.

‘Maar omdat dit een zeldzamer defect is, zal het ook wat langer duren voordat we voldoende patiënten hebben om een solide wetenschappelijk bewijs voor de werkzaamheid van deze gentherapie bij mensen te leveren.’

Spreekuur
Het is onder andere met die ‘schaarste’ in zijn achterhoofd dat Bergen en de afdeling Ophthalmogenetica van het IOI graag meewerken aan het nieuwe ophthalmogenetisch spreekuur in het AMC.

Sinds 1 september houden oogarts Liesbeth Prick en klinisch geneticus Astrid Plomp een dagdeel per week spreekuur voor oogpatiënten bij wie een erfelijke achtergrond van de kwaal wordt vermoed. Daarbij zal vooral worden gekeken naar de kwalen ‘achter in het oog’, zoals de aandoeningen aan het netvlies.

Prick: ‘In eerste instantie hebben we oogartsen uit de wijde regio Amsterdam, Noord-Holland en Utrecht aangeschreven om patiënten naar ons door te sturen. Op ons spreekuur doen we vervolgens een grondig klinisch onderzoek en nemen we bloed af voor een genetische typering.

Na maximaal zes maanden kunnen we dan in een afsluitend gesprek een overzicht bieden van de mogelijke gendefecten die bij een patiënt en zijn familie zouden kunnen spelen. Daarmee hopen we een nieuwe dimensie toe te voegen aan de diagnose en de behandeling van deze mensen.’

terug naar boven

Op de drempel
Hoofd van de afdeling Oogheelkunde, professor Maarten Mourits, verwacht veel van het zogenoemde ‘o-gen spreekuur’ van zijn collega Prick.

‘We hebben in het verleden al vaker een speciaal genetisch spreekuur gehad voor oogpatiënten. Maar anno 2006 kunnen we veel meer bieden dan “alleen maar” verschijnselen vastleggen, stamboomonderzoek in gang zetten en genetisch advies geven.

We staan op de drempel van een tijdperk met nieuwe behandelmogelijkheden. Zodra de mogelijkheden er zijn, willen wij uit onze kaartenbak de patiënten opdiepen die voor behandeling of voor een studie in aanmerking komen.’

Hoge verwachtingen
Ook bij hoogleraar Bergen zijn de verwachtingen hooggespannen. ‘Aan de ene kant hebben wij als beheerders van de database met genetische oogziekten veel informatie voorhanden over mogelijke genen en mutaties die achter een kwaal kunnen zitten.

Aan de andere kant is het voor goede studies met nieuwe therapieën essentieel dat je ook kan beschikken over een populatie of families van patiënten met een goede klinische follow-up.

Als wij in de nabije toekomst bijvoorbeeld bepaalde biomarkers in het bloed willen onderzoeken die ons helpen om eenvoudig onderscheid te maken tussen de ene of de andere genetische variant van een oogaandoening, dan is het prachtig als de bijbehorende patiëntenpopulatie al in kaart is gebracht via deze poli naast de deur.’

Grote groep
Hoogleraar Mourits benadrukt dat hier ook zeker meer speelt dan alleen het wetenschappelijk belang. ‘In het geval van een van de belangrijkste Westerse oogaandoeningen, AMD praat je nu over vier procent van de mensen boven de zestig. Dat is vanwege de vergrijzing dus in absolute zin een sterk groeiende groep.

Als je door een slimme, nieuwe therapie de leeftijd waarop de degeneratie begint met, zeg, vijftien jaar kan opschuiven, dan maak je met vier procent van de mensen boven de 75 ineens een behoorlijk verschil.

Niet alleen in aantallen voor de volksgezondheid, maar vooral ook in kwaliteit van leven voor de betrokken patiënten. Want dat betekent heel veel jaren langer televisie kunnen kijken, auto kunnen rijden en de krant kunnen lezen.’

Het originele artikel verscheen eerder in AMC Magazine, het magazine van het AMC te Amsterdam.

Laatst bijgewerkt op november 2006

	0900-6655566 25 cent per minuut ma. en do. 10:00 tot 15:00 uur
	erfolijn@erfocentrum.nl