Vaccin baarmoederhalskanker:
Remmen niet gewenst
Willy van Strien
Met dank aan Cicero, LUMC te Leiden
Met het humaan papillomavirus komen de meeste vrouwen wel een keer in aanraking. Alleen werkt de afweer niet bij iedereen even goed. Regulerende T-cellen moeten voorkomen dat het afweersysteem op hol slaat.
Maar bij sommige vrouwen voorkomen ze ook dat andere T-cellen optreden tegen door virus geïnfecteerde cellen. Dat kan baarmoederhalskanker tot gevolg hebben. Onderzoekers vragen zich af hoe de T-cellen zich gedragen als het afweersysteem door een vaccin geprikkeld wordt.
Bijna alle mensen die seksueel actief zijn lopen een keer het humaan papillomavirus (hpv) op. Bijna altijd werkt het afweersysteem dat virus dan netjes weg. Maar bij enkele vrouwen – nog niet één procent van degenen die geïnfecteerd raken – weet het virus zich langdurig te vestigen in het slijmvlies van de baarmoederhals. En dan kan baarmoederhalskanker ontstaan.
Bij deze vrouwen is een bepaald type afweercellen actief, cellen die het virus herkennen en op een infectie reageren door afweerreacties tegen het virus te remmen in plaats van aan te jagen. Dat ontdekte de onderzoeksgroep van dr. Sjoerd van der Burg (Klinische Oncologie).
Per ongeluk
De bevindingen zijn deze maand online gepubliceerd in de Early Edition van de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). “Gynaecologen, immunologen, oncologen en pathologen werken samen en dat heeft zijn vruchten afgeworpen”, zegt Van der Burg.
Afweercellen die afweerreacties dempen, zogenoemde regulerende t-cellen, zijn in de immunologie al lang bekend. Maar het idee was, dat ze vooral eventuele afweerreacties tegen gezonde cellen in toom houden en zo voorkómen dat het afweersysteem per ongeluk eigen weefsel vernietigt. Afweerreacties tegen afwijkende cellen, zoals door een virus geïnfecteerde cellen, moeten juist niet gehinderd worden.
Blokkerende T-cellen
Nu stuitte de groep van Van der Burg, die al jaren onderzoek doet naar hpv en baarmoederhalskanker, dus toch op regulerende t-cellen die zo’n wenselijke afweerreactie blokkeren. De groep van Van der Burg zoekt naar een manier om het afweersysteem in te zetten om te voorkómen dat een hpv-infectie uitloopt op baarmoederhalskanker, of om die kanker te genezen. Dat kan bijvoorbeeld met een vaccin.
Normaal gesproken komt het afweersysteem vanzelf al in actie om virusinfecties te bestrijden, maar in sommige gevallen heeft het een zetje nodig, is de gedachte. Daarom hebben de onderzoekers eerst gekeken wat het afweersysteem van niet-zieke mensen doet na infectie met hpv, en hoe dat anders is bij patiënten met baarmoederhalskanker of een voorstadium daarvan, bij wie een effectieve afweerreactie kennelijk uitblijft.
Annemieke de Jong, een van de medeauteurs en ruim twee jaar geleden op haar onderzoek gepromoveerd, trof in het bloed van donoren en patiënten een verschil aan in cytokinen, stoffen die afweercellen produceren om elkaar te beïnvloeden. Dat verschil wees op een verschil in afweerrespons tussen gezonde en zieke mensen.
Afweer onderdrukkende cellen
In het door NWO/ZonMw gefinancierde vervolgonderzoek ontdekte Sytse Piersma dat zich in baarmoederhalstumoren regulerende t-cellen bevinden. Net als andere typen afweercellen reageren deze regulerende cellen altijd op maar één bepaald eiwitfragment.
De vraag was toen: reageren de gevonden regulerende t-cellen op hpv-eiwitten en onderdrukken zij misschien de afweerreactie tegen dit virus? En is dat de oorzaak van het afwijkende cytokinen-profiel bij patiënten met baarmoederhalskanker of voorstadia? Zijn de regulerende t-cellen de oorzaak dat kanker kon ontstaan?
Remming
De publicatie in PNAS geeft daar een bevestigend antwoord op. “De in tumoren gevonden regulerende t-cellen herkennen inderdaad specifiek fragmenten van viruseiwitten, met name de eiwitten e6 en e7”, vertelt Van der Burg. “En we konden laten zien dat ze de afweerreactie remmen. Ze voorkómen dat tegen het virus gerichte helper-t-cellen, die de afweer aanwakkeren en coördineren, zich kunnen vermenigvuldigen.
En ze beïnvloeden hun activiteit: ze verhinderen dat die helpert- cellen de cytokinen uitscheiden die ze normaal gesproken produceren.” De regulerende t-cellen zitten niet alleen in baarmoederhalstumoren, waar ze voorkómen dat een afweerreactie wordt uitgevoerd. Ze zitten ook in lymfeklieren, waar ze verhinderen dat een afweerreactie wordt opgetuigd.
Verrassend
“Een verrassende vondst”, vindt Van der Burg. “Er waren bij andere typen kanker wel regulerende t-cellen aangetroffen, maar het was niet aangetoond dat het specifieke eiwit dat ze herkennen van de tumorcellen afkomstig is. Alleen in melanomen, een soort huidkanker, waren afweerremmende t-cellen waargenomen die een reactie tegen tumorcellen blokkeerden, maar die reageren op een lichaamseigen eiwit. Dat was geen onverwachte ontdekking.
Wij hebben als eerste regulerende t-cellen beschreven die reageren op de viruseiwitten die aanwezig zijn in de tumorcel en die zodoende de afweer tegen baarmoederhalskanker kunnen temperen.” Zo’n ontdekking werpt altijd weer nieuwe vragen op. Bijvoorbeeld: wanneer worden die regulerende t-cellen precies actief, al snel na infectie of pas later? En hebben gezonde mensen die ooit een hpv-infectie opliepen en opruimden die regulerende cellen misschien ook?
Want ook als het afweersysteem wel de kans krijgt om tegen het virus op te treden, dan moet de afweerreactie na afloop weer een keer stoppen. Wordt het verschil tussen wel of niet ziek worden misschien niet zozeer gemaakt door de aan- of afwezigheid van die afweerremmende cellen, maar eerder door de balans tussen regulerende t-cellen en helpert- cellen gedurende de infectie?
Zetje
De belangrijkste vraag is: wat betekent de vondst voor de huidige vaccins die bedoeld zijn om bij vrouwen met baarmoederhalskanker of voorstadia hiervan de ziekte terug te dringen? Ook het lumc ontwikkelt een vaccin tegen het humaan papillomavirus om het afweersysteem een zetje te geven.
Net zoals bij de andere vaccins die nu getest worden bevat het de viruseiwitten e6 en e7 om het afweersysteem te leren om het virus te herkennen en een afweerreactie in gang te zetten. Maar dat zijn nu net de eiwitten waartegen ook regulerende t-cellen kunnen verschijnen die de afweerreactie blokkeren – en deze zijn bij vrouwen met kanker nu juist al aanwezig.
Goede resultaten
Van der Burg vertelt dat het vaccin, dat al experimenteel wordt toegepast, toch goede resultaten kan geven. Hij heeft er ervaring mee en hij kan het ook verklaren. Om de afweerreactie een juiste zet te geven is het belangrijk dat er een ontstekingsreactie ontstaat.
Bij een normale hpv-infectie probeert het virus zich voor het afweersysteem verborgen te houden in de cellen waarin het zich gevestigd heeft. Het duurt een tijd voor het afweersysteem het virus ‘ziet’ en soms is de herkenning niet krachtig genoeg of te laat.
“Maar bij een vaccinatie wordt het afweersysteem op een heel andere manier geprikkeld”, zegt Van der Burg. “De viruseiwitten worden direct aan het afweersysteem blootgesteld en er ontstaat een ontsteking. Rond de plaats van injectie wordt de huid rood. Het afweersysteem reageert veel sneller en feller en we denken dat dan vooral helper t-cellen actief worden.
Maar natuurlijk gaan we voortaan die regulerende t-cellen, die we nu kennen, in de gaten houden, ook na vaccinaties. We hebben daar al een nieuwe subsidie voor gekregen van KWF Kankerbestrijding.”
Het originele artikel verscheen eerder in Cicero, het magazine van het LUMC te Leiden.
Laatst bijgewerkt op juni 2007
